Correlação do Papilomavírus Humano com o Carcinoma Epidermoide Bucal: Revisão Sistemática

Sobral, Ana Paula Veras; Almeida, Híttalo Carlos Rodrigues de; Fontes, Jéssica Pereira de Sá

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Revista de Cirurgia e Traumatologia Buco-maxilo-facial

versão On-line ISSN 1808-5210

Rev. cir. traumatol. buco-maxilo-fac. vol.14 no.2 Camaragibe Abr./Jun. 2014

Correlação do Papilomavírus Humano com o Carcinoma Epidermoide Bucal: Revisão Sistemática

Correlation of Human Papillomavirus with Oral squamous cell carcinoma: Systematic Review

Ana Paula Veras Sobral^I; Híttalo Carlos Rodrigues de Almeida^II; Jéssica Pereira de Sá Fontes^II

^I Professora Associada – Livre Docente da Faculdade de Odontologia de Pernambuco da Universidade de Pernambuco – FOP/UPE.
^II Acadêmico da Faculdade de Odontologia de Pernambuco da Universidade de Pernambuco – FOP/UPE.

Endereço para correspondência

RESUMO

Objetivo: Verificar através de revisão sistemática da literatura a correlação entre o Papilomavírus Humano (HPV) e o Carcinoma Epidermóide Bucal. Método: Busca ativa nas bases de dados LILACS, MEDLINE, PubMed e SciELO através dos descritores: "Carcinoma Epidermóide Bucal" (Oral carcinomas e carcinoma oral de células escamosas) e "Papilomavírus Humano" (Human Papillomavirus e Virus del Papiloma Humano) entre janeiro de 2000 até fevereiro de 2014 nas línguas Portuguesa, Inglesa e Espanhola. Resultados: Nos estudos analisados, o tipo de HPV mais prevalente é o de baixo risco (6 e 54) e o de alto risco (16), sendo encontrado em lesões localizadas na língua e assoalho de boca em pacientes do sexo masculino, faixa etária acima de 60 anos e não-tabagistas. Conclusões: São necessários estudos que permitam considerar o HPV como agente causal do carcinoma epidermoide bucal, pois, na literatura, a presença de diversos carcinógenos, atuando concomitantemente, impede conclusões precisas e apontam para uma ação sinérgica do HPV com outros carcinógenos que, de fato, potencializaria o desenvolvimento de uma neoplasia maligna.

Descritores: Papilomavírus Humano; Carcinoma Epidermóide Bucal;

ABSTRACT

Objective: To determine through a systematic review of the literature the correlation between the Human Papillomavirus (HPV) and oral squamous cell carcinoma . Method: Active search in the databases LILACS, MEDLINE , PubMed and SciELO using the descriptors : "Oral squamous cell carcinoma" and " Human Papillomavirus " between January 2000 until February 2014 in Portuguese, English and Spanish . Results: In the studies reviewed, the most prevalent type of HPV is low risk (6 e 54) and high risk (16), being found in lesions on the tongue and floor of mouth in male patients , age over 60 years and nonsmokers. Conclusions: Studies are needed that allow consider HPV as the causative agent of oral squamous cell carcinoma, because in the literature the presence of several carcinogens , acting concurrently , prevents accurate conclusions and point to a synergistic action between HPV and other carcinogens that actually potentiate developing a malignancy.

Descriptors: Human Papillomavirus; Oral squamous cell carcinoma; Polymerase Chain Reaction.

INTRODUÇÃO

O câncer de boca é um problema de saúde pública em muitas partes do mundo. No Brasil, é o quinto tumor maligno mais frequente entre os homens com 11.280 novos casos estimados para o ano de 2014 de acordo com o Instituto Nacional de Câncer; considerando-se apenas a variante histológica do carcinoma epidermóide, ou de células escamosas, ou espinocelular – (CECB)¹. O diagnóstico precoce desta enfermidade é o principal meio de prevenção, mas na maioria das vezes, seu diagnóstico apenas acontece em estados mais avançados, diminuindo as chances de vida dos acometidos pela doença².

O perfil do portador de câncer de boca é de paciente do sexo masculino, acima de 40 anos, consumidor de tabaco e álcool e/ou trabalhador exposto ao sol (considerando-se o câncer de lábio inferior)^1,2,3. O uso de tabaco e álcool é considerado fator de risco primário para o desenvolvimento dos carcinomas epidermóides bucais em homens e mulheres das mais diversas regiões do mundo, sendo o fumo o principal fator associado ao desenvolvimento destas neoplasias. Fatores intrínsecos, tais como imunossupressão, deficiências nutricionais e influência genética também são sugeridos³.

Alguns pacientes não perfazem esse perfil; principalmente os pacientes jovens, não etilistas e não tabagistas; nesses o curso clínico da doença é mais agressivo. Estima-se que entre 15 e 20% dos pacientes acometidos por CECB são não fumantes². Neste contexto a infecção pelo HPV tem sido reconhecida como fator de risco individual para o desenvolvimento de carcinomas epidermóides de cabeça e pescoço, sendo relacionada ao desenvolvimento de lesões em pacientes que não apresentam os fatores de risco clássicos, como o tabagismo e o etilismo.

Diversos fatores podem interferir na detecção do vírus HPV no carcinoma CECB, estes vão desde o método de identificação até o tipo de material analisado (fresco ou parafinado)^3,4 refletindo numa variação de resultados que é atribuída a diferença de sensibilidade dos métodos empregados^3,4,5,6, fatores epidemiológicos dos grupos de pacientes examinados^7,8,9, diferentes localizações anatômicas^4,9,10, variações de tamanho da amostra^7,9 e tipo de material analisado³. Com base no exposto, este estudo tem como objetivo realizar uma revisão sistemática da literatura para avaliar a correlação entre o Papilomavírus Humano e o CECB, abordando os métodos de identificação mais eficazes na detecção do vírus, bem como os fatores de risco, características clínicas e anatomopatológicas.

METODOLOGIA

Bases de dados e estratégia de busca

A pesquisa foi realizada nas bases de dados eletrônicos: LILACS, MEDLINE, PubMed e SciELO, através da consulta pelos descritores: "Carcinoma Epidermóide Bucal" "Carcinoma Espinocelular" e "Carcinoma de Células Escamosas" (Oral carcinoma e Carcinoma de Células Escamosas) e "Papilomavírus Humano" (Human Papillomavirus e Virus del Papiloma Humano). O período de pesquisa incluiu estudos publicados entre janeiro de 2000 até fevereiro de 2014 nas línguas Portuguesa, Inglesa e Espanhola.

Tipos de estudos incluídos

Os artigos identificados pela estratégia de busca foram avaliados pelos autores, obedecendo rigorosamente aos critérios de inclusão: texto na íntegra, tempo de busca de janeiro de 2000 até janeiro de 2014, população-alvo (idade entre 18-65 anos), tipo de estudo (sem delimitação), localização do câncer de boca (sem delimitação, para a região anatômica estudada); relação positiva do câncer com HPV de baixo risco (6 e 54) e alto risco (16 e 18) e métodos de identificação do HPV (sem delimitação). Foram excluídos do estudo: os artigos que apresentavam a relação do HPV com outras lesões bucais que não fosse o carcinoma epidermóide bucal; detecção do HPV em mucosa genital; população menor de 18 anos; estudos de revisão de literatura e artigos publicados fora do período temporal delimitado.

RESULTADOS

Considerando a pesquisa somente pelo descritor "Carcinoma Epidermóide Bucal" foram encontrados 11.592 publicações científicas na MEDLINE, 894 no PubMed, 350 no LILACS e 2.965 no SciELO; e somente pelo descritor "Papilomavírus Humano" foram encontrados 6.969 publicações científicas na MEDLINE, 30.660 no PubMed, 692 na LILACS e 147 no SciELO. Quando da combinação dos descritores "Carcinoma Epidermóide Bucal" e "Papilomavírus Humano", foram encontrados 84 publicações científicas na MEDLINE, 16 no PubMed, 15 na LILACS e um no SciELO. No total 116 artigos, entretanto após a avalição apenas cinco estudos contemplaram os critérios de inclusão, sendo três no LILACS, um no MEDLINE e um no Pubmed. O total de artigos excluídos está demonstrado na figura 1.

A medida de idade para os pacientes com CECB é de 50 anos (variando entre 41 a 59 anos). Em relação à localização anatômica, houve maior taxa de detecção do vírus em lesões de língua (29.1%), seguida pelas de assoalho bucal (19.7%)3. Com relacão a raça, estudos apresentam que não existe correlacão significativa ^5,6,13,14.

Porém, em relação ao sexo, houve predominância no sexo masculino^15,16. O estudo de Simonato15 (2006) detectou a presença do HPV em 17,2% das suas amostras, sendo 100% do sexo masculino e o estudo de Monsele16 (2007) verificou a presença de HPV em 20% das suas amostras, sendo 75% do sexo masculino e 25% do sexo feminino.

Além da influência da idade e sexo do paciente, um dos principais fatores para o desenvolvimento do CECB é o fumo. Cerca de 90% dos pacientes são tabagistas, porém apenas 11.5% são positivos para o HPV17, enquanto que os 10% restantes possuem cerca de 70% de positividade. Os tipos de HPV presentes são de 60% para o de baixo risco (6 e 54) e 75% para o de alto risco (16). A tabela 1 apresenta a descrição individual de cada estudo abordado nessa revisão.

DISCUSSÃO

Estudos sobre a correlação entre HPV e o câncer de boca mostraram uma variacão de porcentagem, como pode ser observado na Tabela 2. Resultados discrepantes podem ser explicados pelas diferentes metodologias utilizadas, características epidemiológicas distintas dos pacientes estudados e dificuldade em se realizar estudos individualizados de acordo com os diversos sítios anatômicos na região de cabeça e pescoço¹⁵. Além disso, a presença do HPV se torna mais evidente e/ou sensível à identificação em tecido fresco (51.6%) do que incluído em parafina (21.7%), uma vez que os processos de formolizacão, parafinizacão e desparafinização podem ser capazes de degradar o DNA, dificultando a identificação viral^3,15.

Clinicamente, a prevalência do HPV em carcinomas epidermóides de boca também é variável de acordo com os sítios anatômicos específicos de acometimento da lesão. Miller e White3 mostraram uma maior taxa de deteccão do vírus em lesões de língua (29.1%), seguida pelas de assoalho bucal (19.7%). Entretanto, Nemes et al.¹¹ e Cruz et al.¹² relataram, respectivamente, 60.6% e 85.7% de tumores HPV-positivos em assoalho bucal.

Assim como a localização anatômica, a idade também é um fator importante. O estudo feito por Reis19 apresentou variação de idade entre 36 a 84 anos, sendo 85% detectados na faixa etária acima de 60 anos. Monsele¹⁶ (2010) verificou a presença do HPV no câncer bucal em 20% das suas amostras, sendo 100% pacientes com idade acima de 60 anos. Com relação à raca, não houve correlação significativa. Em relação ao sexo a predominância é no sexo masculino^5,7,12,14,15 em comparação ao sexo feminino^9,26.

O tabagismo é considerado fator principal no desenvolvimento do CECB e cerca de 90% dos pacientes são tabagistas, porém apenas 11.5% são positivos para o HPV^15,16, enquanto que os 10% restantes possuem cerca de 70% de positividade e com presença dos tipos 4, 54 e 16. Com isso, há indícios que o HPV seja um fator importante no desenvolvimento do câncer em pacientes não tabagistas^12,26, pois o fumo, normalmente, induz uma maior queratinização do epitélio, o que, por sua vez, torna as mucosas da cavidade bucal e orofaringe mais resistentes a traumas secundários, proporcionando um efeito protetor a infecção pelo HPV¹³.

O estudo de Simonato (2006)¹⁵ apresenta que o HPV infecta as células epiteliais e causa, na maior parte das vezes, proliferações epiteliais benignas na pele e em mucosas, denominadas de verrugas. Porém, em alguns casos estas alterações podem ser malignas pelo efeito carcinogênico de alguns subtipos de HPV. A carcinogênese pelo HPV resulta da expressão de dois genes virais, E6 e E7 que interferem com a função das proteínas Rb e p53 da célula hospedeira. A proteína E6 estimula a degradação da proteína p53 que são consideradas críticas para o desenvolvimento de tumores, uma vez que essa proteína está relacionada ao controle do ciclo celular, principalmente ao induzir apoptose quando ocorre alguma alteração nuclear.

A susceptibilidade genética do indivíduo é, sem dúvida, um dos fatores mais importantes que estão associados à gênese do câncer bucal e sua relação com HPV^23,24. Na carcinogênese, o HPV, provavelmente, infecta as células da camada basal dos epitélios através de micro-lesões Ao se dividirem, algumas células permanecem na camada basal e outras continuam o processo de diferenciação nas camadas superiores. Contudo, o vírus necessita que a célula apresente certo grau de diferenciação para a formação do capsídeo, pois, o promotor para a transcrição do RNAm da proteína formadora deste, é mediada apenas em células diferenciadas. Os anticorpos para a proteína p53 apenas reagem com a forma mutante desta proteína, neste caso demonstrando um alto grau de proliferação e avanço das alterações celulares por incorporação do genoma viral ao fucionamento celular.

Com o avanço da tecnologia e o advento de novas técnicas moleculares, a detecção de HPV tornou-se cada vez mais precisa, permitindo correlacionar o vírus ao desenvolvimento de alguns tipos de câncer, com maior ênfase para o carcinoma espinocelular bucal. Apesar da grande variedade de técnicas de biologia molecular empregadas para detecção do HPV, como captura híbrida, ensaios de Southern , Northern e dot blot, hibridização in situ, o nosso estudo concluiu que a reação em cadeia da polimerase (PCR) é a mais eficaz na identificação¹⁵. A nPCR, conhecida como Nester-PCR, é uma técnica considerada altamente sensível para a detecção do HPV, uma vez que detecta o vírus mesmo quando existe um número pequeno de cópias de DNA viral, sendo bastante eficaz em estudos com tecido parafinado.

CONCLUSÕES

São necessários estudos que permitam considerar o HPV como agente causal do carcinoma epidermóide bucal, pois, na literatura a presença de diversos carcinógenos, atuando concomitantemente, impede conclusões precisas e apontam para uma ação sinérgica do HPV com outros carcinógenos que de fato potencializaria o desenvolvimento de uma neoplasia maligna.

REFERÊNCIAS

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