ARTIGO DE REVISÃO DE LITERATURA/ESTOMATOLOGIA

 

Manifestações orais da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica: revisão sistemática de literatura

 

Oral manifestations of chronic graft vs host disease: systematic literature review

 

Álvaro Cavalheiro Soares^I; Felipe Souza Lima Alencar^I; Héliton Spindola Antunes^II

 

^I Programa de Residência Multiprofissional em Oncologia, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), Rio de Janeiro, Brasil
^II Divisão de Ensaios Clínicos e Desenvolvimento de Fármacos, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), Rio de Janeiro, Brasil

• Os autores declaram que não há conflito de interesse.

Endereço para correspondência

 

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RESUMO

Objetivo:Identificar a frequência das manifestações orais da DECHc em pacientes submetidos ao TCTH, através de uma revisão sistemática da literatura. Material e Métodos: Realizou-se uma revisão sistemática da literatura utilizando-se as bases de dados PubMed, Cochrane e Dentistry & Oral Sciences Source para realização da busca bibliográfica (setembro/2015), que resultou em um total de 212 publicações, entre as quais 40 foram incluídas no estudo. Resultados: As lesões liquenoides foram relatadas em 82,5% dos estudos, sendo as alterações mais frequentes entre diversas outras, como úlceras, relatadas em 57,1% dos estudos, atrofia da mucosa em 45,7%, mucocele em 37,1% e pseudomembranas em 17,1%. Entre os sintomas, a xerostomia foi relatada em 80% dos estudos, superando a dor (48,5%), sensibilidade/ queimação (34,2%) disgeusia/ageusia (17,1%), disfagia (14,2%), entre outras. Conclusão: Observou-se assim, na literatura, uma alta ocorrência de diversas manifestações orais associadas à DECHc.

Descritores: transplante de células-tronco; doença enxerto-hospedeiro; erupções liquenoides; úlcera; xerostomia.

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ABSTRACT

Objective: To identify the frequency of oral manifestations of cGVHD in patients undergoing HSCT, through a systematic review of the literature. Material and Methods: It was performed a systematic review of the literature using the databases PubMed, Cochrane and Dentistry & Oral Sciences Source to perform the literature search (september/ 2015), which resulted in a total of 212 publications, among which 40 were included in the study. Results: The lichenoid lesions were reported in 82.5% of the studies, the most frequent changes among many others found, such as ulcers, reported in 57,1% of the studies, mucosal atrophy in 45,7%, mucocele in 37,1% pseudomembranes in 17.1%. Among the symptoms, dry mouth was reported in 80% of studies, overcoming the pain (48,5%), sensitivity/burning (34,2%) dysgeusia/ageusia (17,1%), dysphagia (14,2%), among others. Conclusion: There was, in the literature, a high occurrence of various oral manifestations associated with cGVHD.

Descriptors: stem cell transplantation; graft vs host disease; lichenoid eruptions; ulcer; xerostomia.

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Introdução

A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) é uma reação imunológica resultante do enxerto de células imunocompetentes de um doador para um hospedeiro imunocomprometido. Ocorre entre 30% e 70% dos pacientes submetidos ao transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) e é a principal causa de morbi-mortalidade a longo prazo.¹ Embora a fisiopatologia da DECH não esteja totalmente esclarecida, acredita-se que seja uma doença primariamente mediada por células T onde há o reconhecimento dos tecidos do paciente como antígeno, devido a diferenças de histocompatibilidade.² Pode ser classificada em aguda ou crônica de acordo com as características clínicas e sinais patológicos das doença, independente do tempo de ocorrência após o TCTH.^1,3

As manifestações clínicas da DECH afetam mais frequentemente a pele (poiquilodermia, lesões liquenoides, alterações de esclerose, lesões máculo-papulosas), fígado (ALT, AST, bilirrubina total e fosfatase alcalina elevadas - 2x ou mais acima do limite normal), trato gastrintestinal (estreitamento ou estenose do terço superior e médio do esôfago, náusea, vômitos, diarreia) e mucosa oral⁴ e podem estar relacionadas à forma aguda (DECHa) ou crônica (DECHc) da doença.^1,3

Conforme o National Institutes of Health (NIH), as manifestações orais da DECHc podem ser divididas em: diagnósticas, representadas pelas lesões liquenóides (Figura 1A); distintivas, representadas por xerostomia, mucoceles (Figura 1B), atrofia da mucosa, pseudomembranas e úlceras; e alterações comuns à forma aguda da DECH, consistindo em gengivite, mucosite (Figura 1C), eritema e dor, sendo por isso auxiliares importantes no diagnóstico dessa condição clínica.^1,5

As lesões orais podem persistir mesmo após a resolução da DECHc em outros órgãos. O controle de tais lesões, principalmente as ulceradas, é fundamental visto que as mesmas podem servir como porta de entrada para que micro-organismos presentes na microbiota oral alcancem a corrente sanguínea, aumentando o risco de septicemia.⁶ As glândulas salivares também são importantes alvos da DECHc. O diagnóstico precoce da disfunção das glândulas salivares é importante para o manejo das complicações decorrentes da diminuição do fluxo salivar, além de servir como auxílio para a investigação da ocorrência de DECHc em outros órgãos.^7,10 Outro ponto importante é o risco aumentado que os pacientes com DECHc apresentam de desenvolver uma segunda neoplasia, inclusive o carcinoma de células escamosas de mucosa oral.¹¹

Percebe-se, então, que as alterações orais estão frequentemente associadas aos casos de DECHc, sendo consideradas como causas importantes de morbidade e perda de qualidade de vida de sobreviventes a longo prazo, demonstrando a importância da equipe de saúde bucal no suporte a esses indivíduos.

Desta forma, objetivo deste estudo é realizar uma revisão sistemática da literatura, para identificar o perfil das manifestações orais relacionadas à DECHc, considerando os seguintes aspectos: frequência, localização e sintomas clínicos.

 

 

 

Material e Métodos

O estudo consiste em uma revisão sistemática da literatura sobre as manifestações orais da DECHc, realizada conformeas etapas a seguir:

1) Elaboração das estratégias de busca: foram utilizadas as bases de dados PubMed, Cochrane e Dentistry & Oral Sciences Source para a obtenção das produções científicas. As buscas bibliográficas foram realizadas em setembro de 2015, nas bases citadas anteriormente, utilizando-se para isso a combinação dos seguintes descritores de acordo com o DeCS (Descritores em Ciências da Saúde): GVHD, Graft vs Host Disease, Oral Manifestations, Dentists, Mouth e Bucal, com direcionamento para a localização da tais termos nos títulos, resumos e MeSH das publicações, o que resultou nas estratégias de busca e número de publicações, conforme exposto na Tabela 1. Não foi estabelecido um intervalo temporal, com o intuito de se obter o maior número de publicações possíveis.

2) Seleção de estudos: para a seleção inicial, as publicações encontradas tiveram suas referências exportadas para o gerenciador de referências Endnote web, para a remoção de duplicações.

3) Critérios de inclusão e exclusão: as publicações foram selecionadas, num primeiro momento, de acordo com a presença ou não de relação com o tema desta pesquisa, através da leitura dos títulos e resumos, de acordo com a análise de um avaliador com experiência no assunto abordado. Foram estabelecidos como critérios de exclusão os estudos em animais, aqueles que citavam apenas alterações associadas à DECH aguda ou ao regime de condicionamento do TCTH e publicações em idiomas diferentes do português, inglês ou espanhol.

4) Análise de dados: dos textos selecionados foram extraídas as informações a respeito das manifestações orais, localização das lesões e sintomas clínicos associados com a DECHc em mucosa oral. As mesmas foram quantificadas, tiveram suas frequências calculadas e estão expressas em tabelas elaboradas com o auxílio do software Microsoft Word 2007 (Microsoft Corporation, Redmond, WA).

 

 

 

Resultados

A busca resultou em um total de 212 publicações, das quais após a leitura dos títulos, 98 foram selecionadas; destas, 56 foram escolhidas para que seus textos fossem lidos na íntegra (Figura 2 - fluxograma de seleção de estudos de acordo com o PRISMA). Deste total, 16 publicações foram excluídas visto que não foi possível a obtenção do texto completo, nem a realização de contato com os autores das mesmas, o que resultou na leitura de 40 publicações. Das 40 publicações, mais 5 foram excluídas devido aos motivos expostos na Figura 2. Sendo assim, 35 publicações tiveram seus textos lidos na íntegra, de onde foram extraídos os dados utilizados neste estudo.

As 35 publicações compreendem a literatura entre 1980 e 2015. Em relação aos tipos de desenho de estudo, a maioria consisteem estudos transversais ou de prevalência (Figura 2). Os resultados encontrados referentes às alterações orais, à localização das lesões e aos sintomas associados estão expressos nas tabelas 2, 3 e 4, respectivamente.

A maior frequência encontrada em relação às alterações orais foi a de lesões liquenóides, relatada em 82,5% dos estudos. Em contrapartida, alterações como máculas ictéricas, leucoplasia pilosa, pigmentação melanótica, púrpura trombocitopênica, lesões tipo lúpus, escorbuto, celulite, lesões penfigóides, lesões erosivas e diminuição da mobilidade da língua foram descritas somente uma vez, representando, cada uma delas, 2,8% do total.

Quanto à localização das lesões, 12 estudos não apresentavam tais informações. Diante disso, somente 23 publicações foram utilizadas para obtenção dos dados. As lesões liquenoides apresentaram como principal localização a mucosa jugal, descrita em 69,6% dos estudos, a segunda localização mais frequente foi o lábio, relatada em 52,2%, seguida da língua, ocorrendo em 39,1%. O eritema teve como localização preferencial a mucosa jugal, visto em 34,8% dos estudos, e as úlceras ocorreram principalmente em mucosa jugal e língua, ambas com 30,4%.

Em relação aos sintomas, a xerostomia foi a queixa mais frequente, descrita em 80% dos estudos, seguida da dor, presente em 48,5% dos estudos. No outro extremo da tabela encontram-se a sensação de boca e língua enrijecidas, a sensibilidade dentária e a sede frequente, representando 2,8% do total cada uma delas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Discussão

A DECHc é uma patologia complexa que proporciona grandes complicações à vida dos pacientes submetidos ao TCTH. Diante disso, a realização de um diagnóstico precoce e preciso mostra-se extremamente importante para o estabelecimento de um tratamento eficaz em estágios iniciais da doença. Enquanto manifestações em outros órgãos, como a pele e o fígado, por exemplo, podem ser confundidas com sinais de outras doenças; determinadas manifestações orais, como as lesões liquenoides, podem ser muito úteis no auxílio ao diagnóstico, visto que o envolvimento oral tem sido descrito como uma das alterações iniciais da DECHc.¹²

De acordo com os resultados deste estudo, pode-se observar a alta frequência, na literatura, das lesões liquenoides, relatadas em 82,5% das publicações. A presença de tais lesões em pacientes submetidos ao TCTH foi estabelecida pelo consensos de 2005 e 2014 do NIH como critério clínico suficiente, independentemente da realização de exame histopatológico, para o diagnóstico da DECHc.^1,3 Tal decisão é fortemente baseada na grande correlação clínica entre tal lesão e a DECHc e oamplo relato na literatura desta associação, como em diversos artigos utilizados nesta revisão e os próprios resultados encontrados. A fibrose perioral/redução da abertura de boca e as placas hiperceratóticas relatadas em 57,1% e 17,1% dos estudos, respectivamente, deixaram de ser consideradas como alterações diagnósticas orais de acordo com o último consenso do NIH.¹

Em relação às alterações distintivas: úlceras (57,1%), atrofia da mucosa (45,7%) e mucocele (37,1%) foram a terceira, sexta e sétima alterações mais relatadas, mostrando assim alta associação com a DECHc.

Fato relevante foi a alta frequência dos relatos de eritema (57,1%) e dor (48,5%), sendo a 3ª manifestação e o 2º sintoma, mais frequentes na literatura, sendo ambas consideradas alterações comuns à forma aguda e crônica da DECH.

Um dado importante mostra-se em relação à ocorrência de neoplasias malignas (principalmente o Carcinoma de Células Escamosas), representando 28,5% das alterações encontradas neste estudo (oitava mais frequente). Fato este que deve ser levado em consideração haja vista que trata-se de uma doença agressiva que influência de forma importante tanto na qualidade de vida assim como na sobrevida global do paciente, sendo descrito na literatura como possível alteração oral associada à DECHc.¹³ Entre os fatores de risco propostos para explicar esta alta incidência, encontram-se o processo inflamatório associado à DECHc, a imunossupressão prolongada devido ao tratamento da DECHc, disfunção imunológica, a anemia de Fanconi, mutações induzidas pela radiação e os efeitos carcinogênicos e citotóxicos de diversas medicações.¹⁴ Portanto, ainda não está totalmente claro se é a DECHc em si, ou se é o seu tratamento que está mais fortemente associado ao risco de desenvolvimento de tal neoplasia,¹⁵ demonstrando, desta maneira, a necessidade de maiores investigações a respeito do assunto.

As demais alterações (leucoplasia, granuloma piogênico, alterações gengivais, xantoma verruciforme, entre outras) foram pouco relatadas (frequência <15%) sendo provavelmente achados.

Excetuando-se as pseudomembranas, todas as outras cinco alterações, diagnósticas ou distintivas, estão entre as sete mais frequentemente relatadas na literatura. Sendo assim, os dados corroboram com o consenso do NIH em relação às principais alterações orais para diagnóstico da DECHc.

No que diz respeito à localização das lesões, pode-se observar que nem todos os estudos descreveram o local de acometimento das mesmas, e os que descreveram, na sua grande maioria, não citavam a localização intraoral de todas as lesões. O conhecimento das localizações das lesões, por exemplo, a alta ocorrência de lesões liquenoides em mucosa jugal e em lábio, pode auxiliar o profissional de saúde a direcionar o exame intraoral para regiões mais específicas com o intuito da realização de um diagnóstico mais preciso. Além disso, a ocorrência de determinados tipos de lesões dolorosa, como as úlceras em palato e em gengiva, descritas em 26% e 13% dos estudos, respectivamente, dificultam a realização de uma adequada higienização oral, predispondo o indivíduo ao desenvolvimento de cáries e doença periodontal.

Em relação aos sintomas, a xerostomia foi a queixa mais frequente, sendo descrita em 80% dos estudos, superando a dor, descrita em 48,5% dos estudos (2ª mais frequente) e a sensibilidade/queimação presente em 34,2% dos estudos. A ocorrência elevada de hipossalivação/xerostomia é um dado que corrobora com a hipótese do envolvimento das glândulas salivares na DECHc. Apesar de muito frequente, nenhum dos estudos deixou claro as medicações em uso pelos pacientes e a idade dos mesmos, fatores estes que influenciam na quantidade e qualidade da saliva dos indivíduos. Embora poucos estudos tenham relatado os métodos utilizados para o diagnóstico de hipossalivação, vários deles demonstraram o comprometimento das glândulas salivares pela DECHc.^16,17

De forma geral os resultados encontrados auxiliam na elaboração de um perfil das principais manifestações orais associadas à DECHc. Todavia, a presente revisão revela um baixo número de estudos na literatura a respeito do assunto; sendo este o motivo da inclusão de todas as 35 publicações selecionadas, independentementedos tipos de desenho de estudo (revisões de literatura, relatos de caso, estudos tranversais/prevalência, casos-controle e coorte). Portanto, mostra-se necessária a realização de novas pesquisas para o maior conhecimento da DECHc oral, uma vez que a identificação das manifestações orais é de relevante valor para a realização de um diagnóstico precoce, proporcionando o estabelecimento de uma terapêutica em estados iniciais da doença, o que aumenta sua eficácia e consequentemente melhora a qualidade de vida dos pacientes portadores de tal condição.

 

Conclusão

A presente revisão sistemática tornou evidente a relação entre diversas alterações orais e a DECHc. Destaca-se a marcante frequência das lesões liquenoides, o que ressalta seu grande valor no diagnóstico de tal condição. Isso corrobora com os critérios diagnósticos definidos no consenso do NIH, reafirmando sua importância na prática clínica. Sendo assim, esta revisão auxiliou na identificação do perfil, assim como, sintetizou o conhecimento adquirido ao longo dos anos em relação às manifestações orais daDECHc.

 

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Endereço para correspondência:
Álvaro Cavalheiro Soares
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Alcântara - São Gonçalo/RJ, Brasil
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e-mail: alvarosoares90@gmail.com

 

Recebido: 26/04/2016
Aceito: 07/06/2016