Mecanismo de ação da clorexidina sobre as enzimas metaloproteinases e sua repercussão clínica: um estudo de revisão

 

Mechanism of action of chlorhexidine on metalloproteinase enzymes and their clinical impact: a review study

 

Valdeci Elias dos Santos Junior ^I ; Julia Dantas Gomes Lyra ^II ; Marília Bizinoto Silva ^III; Mônica Vilela Heimer ^IV ; Aronita Rosenblatt ^V

 

^I Pós-Doutor, Doutor e Mestre em Odontopediatria pela Universidade de Pernambuco – FOP/UPE
^II Aluna do curso de graduação da Faculdade de Odontologia da Universidade de Pernambuco – FOP/UPE
^III Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade de Brasília - UnB
^IV Doutora e Mestre em Odontopediatria e Professora Adjunta da Faculdade de Odontologia de Pernambuco – FOP/UPE – Departamento de Saúde Pública
^V Pós-Doutora, Doutora e Mestre em Odontopediatria e Professora titular da Universidade de Pernambuco – FOP/UPE – Departamento de Odontopediatria

Endereço para correspondência

 

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RESUMO

Objetivo: analisar o mecanismo de ação da clorexidina sobre as enzimas matrizes metaloproteinases (MMPs) e sua repercussão clínica. Materiais e método: a estratégia de busca incluiu as bases de dados Medline, Lilacs e Pubmed. A seleção dos artigos foi feita com base nos seguintes critérios: ter sido escrito em inglês, espanhol ou português, no formato de artigo original, com resumos disponíveis, abordar aspectos que relacionem as MMPs aos sistemas adesivos e/ou a influência da clorexidina sobre estas enzimas, e ter sido publicado entre os anos de 2005 a 2015. Resultados: foram encontrados 34 artigos, porém, após a análise crítica dos resumos, apenas 18 estudos foram incluídos. Considerações finais: o uso da clorexidina como primer terapêutico após o condicionamento ácido previne a ativação da enzima metaloproteinase que degrada a rede de colágeno causando falhas em restaurações adesivas. Logo, o uso de tal substância deve ser estimulado para evitar falhas em restaurações adesivas, aumentando o tempo de vida útil dessas.

Palavras-chaves: Clorexidina. Colágeno. Dentina. Restauração.

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ABSTRACT

Objective: to analyze the mechanism of action of chlorhexidine on the matrix metalloproteinases (MMPs) enzymes and their clinical impact. Materials and method: the search strategy included Medline, Lilacs, and Pubmed databases. The articles were selected based on the following criteria: be written in English, Spanish, or Portuguese, be formatted as an original article, have abstracts available, address issues that relate MMPs to adhesive systems and/or the influence of chlorhexidine on these enzymes, and be published between 2005 and 2015. Results: 34 articles were found, but only 18 studies were included after the critical analysis of abstracts. Final considerations: the use of chlorhexidine as a therapeutic primer after acid etching prevents activating the metalloproteinase enzyme that degrades the collagen network, causing failure in adhesive restorations. Therefore, the use of this substance must be encouraged to avoid adhesive failure in restorations, increasing their lifetime.

Keywords: Chlorhexidine. Collagen. Dentin. Restoration.

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Introdução

A dentina humana é composta por tecido mineralizado envolto por uma matriz extracelular. Além do colágeno tipo I, proteínas não colagenosas compõem essa matriz e, dentre essas, há de se destacar as matrizes metaloproteinases (MMPs)^1-4. As MMPs encontradas na dentina são produzidas pelos odontoblastos durante a produção da matriz extracelular e, após a calcificação da dentina, essas enzimas permanecem em sua forma inativa^3,4. Entretanto, podem ser reativadas durante o processo carioso, devido à acidez do meio, propiciando a degradação da rede de colágeno^1,2,5-12.

Assim como o desenvolvimento do processo carioso, a atuação de condicionadores ácidos para o emprego de sistemas adesivos, seja nos sistemas de condicionamento ácido total ou auto condicionantes, também pode ativar as MMPs^3,4,7-9, possibilitando a degradação da matriz de colágeno. A consequência dessa degradação é a falha na adesividade de restaurações em resina composta^13-17. Portanto, na tentativa de evitar estas falhas, alguns inibidores de MMPs têm sido incorporados tanto à camada híbrida quanto aos sistemas adesivos, sendo a clorexidina a substância considerada mais promissora^1-4,18.

Dessa forma, o objetivo do estudo foi verificar, por meio de uma revisão da literatura, o mecanismo de ação da clorexidina sobre as enzimas metaloproteinases (MMPs) e sua repercussão clínica sobre a adesividade de restaurações em resina compostas.

 

Materiais e método

A estratégia de busca para a realização desta revisão incluiu artigos indexados na Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline), Literatura Latino-Americana de Ciências da Saúde (Lilacs), e no National Library of Medicine (Pubmed). Utilizou-se os seguintes descritores: "chlorhexidine", "metalloproteinase", "adhesive", "clorexidina", "metaloproteinase", "adesivo", reconhecidos pelo vocabulário DeCS/MeSH. Em seguida, foram feitos os cruzamentos dos descritores.

Os critérios de inclusão foram: ter sido escrito em inglês, espanhol ou português, com resumos disponíveis nas bases de dados, no período de 2005 a 2015 e que abordassem aspectos que relacionassem as MMPs aos sistemas adesivos e/ou à influência da clorexidina sobre essas enzimas. Excluiu-se dessa seleção os artigos que se encontravam em duplicata nas bases de dados e estudos que não se apresentavam em formato de artigo, como guidelines, cartas, editoriais, teses e dissertações (Figura 1).

 

 

 

Resultados

Foram encontrados 34 estudos elegíveis, dos quais apenas 18 preencheram os critérios de inclusão. Sete artigos foram excluídos por abordar a influência da clorexidina sobre outras enzimas que não as metaloproteinases, sete foram excluídos por não abordar a influência da clorexidina sobre as restaurações adesivas, dois por não possuir um resumo disponível e/ou não conter informações suficientes e um por estar em duplicata quando se comparou as bases de dados.

No Quadro 1, pode-se observar os estudos incluídos e suas principais conclusões.

 

 

 

Discussão

Mecanismo de ação das MMP sobre a degradação do colágeno

A dentina contém uma variedade de enzimas que podem interferir na adesão de materiais restauradores, destacando-se as metaloproteinases (MMPs) descritas pela primeira vez em 1962 por Gross & Lapiere¹⁹. As MMPs são retidas na matriz extracelular da dentina mineralizada durante o desenvolvimento dos dentes^3,4 e pertencem ao grupo das endopeptidases²⁰. Atualmente, já foram descritas 24 MMPs na espécie humana²¹.

As MMPs participam de importantes mecanismos biológicos, como o processamento de fatores de crescimento, e em diversos processos patológicos²². Além disso, as MMPs têm papel fundamental no desenvolvimento e remodelação dos tecidos orais. Há um consenso de que as MMPs da matriz da dentina são fundamentais para a dentinogênese^5,6,23. Por outro viés, essas enzimas também são responsáveis pela degradação dos componentes extracelulares da dentina após uma variação de pH tecidual. Depois da mineralização da matriz de colágeno, as formas inativas de MMPs permanecem presas dentro da matriz calcificada²², porém podem ser re-expostas e, potencialmente, ativadas durante o processo carioso. O ambiente ácido criado pelas bactérias pode facilitar a ativação das MMPs endógenas. Logo, indivíduos que mostram maior suscetibilidade à cárie e à erosões dentinárias apresentam grandes concentrações de MMPs na saliva²¹. A ativação das metaloproteinases MMP-2, MMP-8 e MMP-9 desempenham um importante papel na degradação do colágeno em lesões cariosas, incluindo colágeno fibrilar e não-fibrilar, fibronectina, laminina e glicoproteínas da membrana basal.

Mesmo após o uso de sistemas adesivos, as MMPs ativadas são capazes de degradar a matriz de colágeno da dentina desmineralizada. Ácidos fracos são conhecidos por ativar MMPs na dentina²⁴. Esse fato ocorre comumente porque todos os sistemas adesivos, seja, autocondicionante ou convencional^24,25, têm a capacidade de reativar gelatinases (MMP-2 e MMP-9) e colagenases na dentina desmineralizada²⁶.

Durante o estabelecimento da camada híbrida, a remoção do conteúdo mineral da superfície da dentina, além de expor fibrilas de colágeno, também libera proteases aprisionadas no processo de mineralização do tecido dentinário, como as MMPs¹⁸. Essas enzimas hidrolisam o colágeno não protegido pelo sistema adesivo no interior da camada híbrida²⁷, levando à redução da resistência de adesão entre a restauração adesiva e a dentina²⁸. Essa degradação é um fator de risco à integridade da interface dente-restauração^2,12,24,25.

Não obstante, as MMPs podem contribuir para o desenvolvimento de algumas doenças e má formação dos tecidos bucais. A MMP-8 é conhecida por estar envolvida em doenças periodontais e a MMP- 20 participa do desenvolvimento da fluorose e amelogênese imperfeita^4,29.

Uso da clorexidina na inativação das MMPs e seu impacto na adesividade de restaurações em resina composta

A degradação de matrizes de colágeno pode ocorrer após os procedimentos restauradores, mas pode ser impedida pela aplicação de uma protease sintética inibidora, como a clorexidina (CHX)¹². A CHX atua como inibidor não específico das MMPs, ao alterar a estrutura tridimensional dessas enzimas e quelar os íons metálicos (Ca2+, Zn2+) que são necessários para a ativação de sua função enzimática⁹. A CHX é capaz de inativar todas as MMPs existentes na dentina mesmo em baixa concentração (0,02%). Além disso, esta substância tem a vantagem de possuir elevada substantividade¹², propriedade que permite que tal substância permaneça na cavidade bucal por um tempo adequado.

Estudos experimentais in vitro³⁰ e in vivo³¹ comprovaram que a aplicação da clorexidina após o condicionamento ácido, reduz a velocidade de degradação da ligação entre o dente e o sistema adesivo, proporcionando, dessa forma, a manutenção do selamento dentinário e uma adequada resistência da adesão por um período de tempo mais prolongado.

A concentração mínima de CHX que promove inibição completa da atividade da MMP-9 é de 0,002%, no entanto, a atividade da MMP-2 é muito mais sensível, sendo inibida por uma concentração de 0,0001%, contudo, a MMP-8 pode ser inibida por uma concentração maior (0,02%). Entretanto, a atividade colagenolítica da dentina pode ser inibida com a aplicação de clorexidina a 0,2% durante 60 segundos³⁰.

A clorexidina deve ser aplicada por meio de solução aquosa pura, ao invés da sua solução convencional, que, geralmente, contêm conservantes, podendo, assim, afetar, negativamente, a ligação adesiva. Essa solução deve ser aplicada com o auxílio de uma pelota de algodão, após a remoção completa do ácido fosfórico a 37%, permanecendo no local por 60 segundos. Após esse passo, o excesso de umidade da cavidade, provocado pelo uso da clorexidina, é removido com suaves jatos de ar e o adesivo inserido ^12,32.

O álcool contido no adesivo não dissolve a CHX, que, por sua vez, não prejudicar as propriedades de ligação da interface dente-restauração e permitir a formação de uma camada híbrida regular¹². A força de união adesiva imediata não é alterada pela aplicação da CHX, porém essa ligação adesiva se perpetua por um período de tempo maior, pois há uma redução no processo de nanoinfiltração^28,31. Vale ressaltar, que o tempo máximo de avaliação da maioria dos estudos é curto, logo, pouco se sabe sobre o período de tempo limite que a CHX pode manter o seu efeito inibidor sobre as MMPs, sendo necessário mais estudos sobre o assunto para elucidar esse aspecto.

Atualmente, há tentativas de integrar a CHX ao ácido fosfórico ou ao agente de ligação^3,16, pois esses agentes teriam a grande vantagem de, durante o processo de restauração, não necessitar de alguma substância adicional excluindo um passo do trabalho necessário para a criação de uma ligação adesiva. Por exemplo, um estudo experimental in vitro³³ mostrou que a incorporação de 2% de CHX a 37% do ácido fosfórico tem resultados semelhantes aos obtidos com a utilização de CHX como primer terapêutico. Em ambas as formas de aplicação da CHX, a ligação adesiva à dentina manteve-se estável durante os primeiros seis meses, enquanto que no grupo-controle (sem a utilização de CHX) os sinais de desintegração da camada híbrida já eram reconhecíveis²⁸.

 

Conclusão

O uso da clorexidina, após o condicionamento ácido, previne a ativação da enzima metaloproteinase que degrada a rede de colágeno, causando falhas em restaurações adesivas. Porém, ensaios clínicos randomizados devem ser realizados de modo que se obtenha melhores evidencias científicas quanto à dose, tempo de exposição e efetividade na redução da microinfiltração marginal.

 

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Recebido: 21/01/2016
Aceito: 19/01/2017