ARTIGO DE REVISÃO REVIEW ARTICIE

 

Marcadores biológicos e etiopatogenia do Líquen Plano Bucal

 

Oral Lichen Planus: etiopathogenesis and biomarkers

 

 

Betania Fachetti Ribeiro^I; Ana Carolina Lyra de Albuquerque^II; Keila Martha Amorim Barroso^III; Sérgio Henrique Gonçalves de Carvalho^IV; Maria Sueli Marques Soares^V

^IDoutoranda em Estomatologia pela UFPB, Mestre em Patologia Oral pela UFRN e especialista em Radiologia Oral pela UNESA
^IIDoutoranda em Estomatologia pela UFPB, Mestre em Diagnóstico Bucal pela UFPB
^IIIMestranda em Diagnóstico Bucal pela UFPB
^IVMestrando em Diagnóstico Bucal pela UFPB
^VDoutora em Técnicas Clínicas em Odontoestomatologia pela Universidade de Barcelona (2003), Professora do Curso de Odontologia e da Pós Graduação da Universidade Federal da Paraíba - UFPB

Correspondência para

 

 

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RESUMO

O Líquen Plano Bucal (LPB) é uma doença mucocutânea inflamatória crônica que clinicamente apresenta-se de variadas formas como reticular, atrófica ou eritematosa e erosiva. Sua etiologia é desconhecida, embora seja considerada como uma doença auto-imune. As citocinas produzidas e liberadas por células do infiltrado inflamatório presentes no LPB são importantes para o recrutamento de novos linfócitos para o local da lesão e são capazes de estimular e inibir produção de novas citocinas sendo essenciais para exacerbação e perpetuação do LPB. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão de literatura sobre os marcadores biológicos e a etiopatogenia do LPB.

Descritores: Doença auto-imune; líquen plano bucal, citocinas

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ABSTRACT

The Oral Lichen Planus (OLP) is a chronic inflammatory mucocutaneous disease that clinically presents itself in many ways as reticular, atrophic or erythematous and erosive. Its etiology is unknown, although it is considered as an autoimmune disease. Cytokines produced and released by inflammatory cells present in the OLP are important for the recruitment of lymphocytes to the lesion site and are able to stimulate and inhibit production of new cytokines are essential for the perpetuation and exacerbation of OLP. The objective of this study is to review the literature on biological markers and the pathogenesis of OLP.

Uniterms: Autoimmune disease; oral lichen planus; cytokines

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INTRODUÇÃO

O Líquen Plano Bucal (LPB) é uma doença mucocutânea inflamatória crônica, afetando de 1% a 2 % da população. Clinicamente pode apresentar-se de variadas formas como reticular, atrófica ou eritematosa e erosiva. O LPB caracteriza-se histologicamente por exibir de generação da camada basal e formação de projeções epiteliais alongadas e delgadas em direção ao tecido conjuntivo subjacente. A camada espinhosa do epitélio pode apresentar-se com espessura variada. Evidencia-se um intenso infiltrado inflamatório crônico sub epitelial disposto em banda. A presença de corpos apoptóticos, denominados de Corpúsculos de Civatte, pode ser visualizada na interface epitélio-conjuntivo^12,13.

A etiologia do LPB é desconhecida, embora seja considerada como uma doença autoimune, resultante da resposta imune mediada por células T contra antígenos ainda desconhecidos, apresentados pelos ceratinócitos que sofrem apoptose. As citocinas produzidas e liberadas por células do infiltrado inflamatório do LPB têm importante ação no recrutamento de novos linfócitos para o local da lesão e também são capazes de estimular e inibir a produção de novas citocinas, sendo essenciais para exacerbação e perpetuação do LPB^10,16,28.

Este trabalho tem por objetivo proceder a uma revisão de literatura sobre os marcadores biológicos e a etiopatogeniado LPB na tentativa de relacionar a utilização desses marcadores como prognóstico da doença.

 

REVISÃO DE LITERATURA

ETIOPATOGENIA

O LPB é uma doença mucocutânea relativamente frequente em que linfócitos T citotóxicos induzem apoptose de células epiteliais, conduzindo a uma inflamação crônica^10,20. Na cavidade bucal, o LPB acomete a mucosa bucal, língua, gengiva e palato. As mulheres com idade acima de 40 anos são mais acometidas que os homens na proporção de 3:2^7,13,27

As lesões bucais são classificadas em reticular, atrófica ou eritematosa e erosivo. A forma reticular é a mais comum delas, geralmente assintomática, porém as lesões podem se tornar erosivas. Clinicamente, apresenta linhas brancas que se entrelaçam, denominadas de estrias de Wickham, ou se apresentam como pápulas esbranquiçadas. As formas atrófica e erosiva apresentam-se como lesões branco-eritematosas e são dolorosas, podendo apresentar sensação de queimação e irritação. Clinicamente a forma erosiva exibe um aspecto mais irregular, com uma placa fibrinosa ou pseudomembranosa, recobrindo a lesão e a periferia, apresentando as estrias de Wickham distribuídas de forma radial^13,24,25.

A etiopatogenia do LPB ainda não é definida, sendo considerada uma doença autoimune mediada por linfócitos T contra antígenos epiteliais^24,25. De acordo com Sugerman²⁵, a patogênese do LPB envolve mecanismos antígeno específicos e não específicos. Os mecanismos antígeno-específicos estão associados à apresentação de antígeno pelos ceratinócitos da camada basal e à morte dos ceratinócitos provocada pelos linfócitos T CD8 citotóxicos. Os mecanismos não específicos incluem a degranulação de mastócitos e a ativação de metaloproteinases de matriz (MMP) nas lesões do LPB.

Os ceratinócitos da camada basal são destruídos, promovendo a perda de continuidade desta camada. Essa destruição ocorre a partir da apresentação de um antígeno que pode ser do próprio organismo ou um antígeno externo, o qual provavelmente é reconhecido pelos linfócitos T CD8. Os linfócitos T, uma vez ativados, têm a capacidade de promover a apoptose dos ceratinócitos, assim como de liberar citocinas responsáveis por atrair mais linfócitos e outras células do sistema imune, que atuam no desenvolvimento da lesão. A degeneração da camada basal facilita a invasão de células inflamatórias no epitélio, principalmente da célula TCD8. Estas células promovem a apoptose dos ceratinócitos, levando a cronicidade da lesão^14,25,27.

O linfócito T CD8 secreta o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), que se liga ao seu receptor na superfície do ceratinócito(TNF-α R1), causando a apoptose dessa célula. Outros mecanismos que levam à apoptose do ceratinócito também são considerados: o CD95L (Ligante de Fas), presente na superfície do linfócito T CD8, se liga ao CD95 (Fas) da superfície do ceratinócito e através da entrada de granzima B secretada pelo linfócito T nos ceratinócitos via poros de membrana induzidos por perforina. Esses mecanismos ativam a cascata das caspases no interior do ceratinócito, levando à apoptose da célula^7,25,27.

O TNF-α também tem a capacidade de estimular os linfócitos T a secretar MMPs, entre elas a MMP-9. Esta metaloproteinase é uma gelatinase que degrada o colágeno IV dacamada basal, levando ao rompimento desta e facilitando apassagem dos linfócitos T CD8 para o epitélio^25,27.

O linfócito T CD 4 auxiliar está presente em maior quantidade no infiltrado inflamatório subepitelial e tambémcontribui para o desenvolvimento da lesão. Essas células ao serem ativadas produzem interleucina-2 (IL-2) e interferon-α (INF-α), que, por sua vez, ativam o linfócito T CD8 que levará à apoptose dos ceratinócitos. A produção local de INF-α mantém a expressão do complexo principal de histocompatibilidade(MHC) de classe II nos ceratinócitos, o que também contribui para a cronicidade da lesão²⁵.

As citocinas são pequenas proteínas produzidas porvários tipos celulares, principalmente linfócitos e macrófagos ativados bem como por células do endotélio, epitélio etecido conjuntivo. As citocinas modulam a função de outrostipos celulares, além de participarem das respostas imunológicascelulares e possuírem efeitos adicionais importantes tanto na inflamação aguda quanto na crônica^11,8.

As células T auxiliares podem ser classificadas em Th1e Th2, baseadas na sua produção citocinas. As Th1 são caracterizadas pela produção de IL-2, INF-α, fator de necrosetumoral-β (TNF-β) na imunidade celular e as células Th2 pela produção de interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-13 (IL-13) na imunidade humoral. As citocinas produzidas pelas células Th1 e Th2 determinamas suas funções efetoras, além de participarem no desenvolvimento e expansão das suas respectivas subpopulações. São responsáveis, também, pela regulação cruzadadas citocinas de cada subpopulação, através de uma ação antagonista, que determinará as características da resposta imune e seu desenvolvimento^1,15,18. subpopulações. São responsáveis, também, pela regulação cruzadadas citocinas de cada subpopulação, através de uma ação antagonista, que determinará as características da resposta imune e seu desenvolvimento^1,15,18.

 

CITOCINAS

TNF-α

O TNF-α é uma citocina multifuncional, que desempenha um papel importante na resposta imunológicado paciente à infecção, estimula a angiogênese, influencia na remodelação tecidual e toma parte na regulação da proliferação e diferenciação célular¹⁴ . Para Sugerman et al.²⁵ e Pezelj-Ribaric et al.¹⁴, o TNF-α tem sido implicado ao LPB e deve ter um papel chave na iniciação, exacerbação e perpetuação dessa doença.

Pezelj-Ribaric et al.¹⁴ encontraram altos níveis de TNF-α em todas as amostras de saliva obtidas dos pacientes com lesões ativas de LPB em comparação com o grupo controle. Além disso, verificaram que as concentrações de TNF-α na saliva variaram em diferentes tipos clínicos de LPB, sendo particularmente elevado nos casos da forma erosiva e atrófica da doença.

Rhodus et al.¹⁷ acompanharam 13 pacientes com LPB do tipo erosivo-ulcerativo, em tratamento com dexametasona a 0,1% por seis semanas. Nesse estudo, encontraram uma significativa redução nos níveis de citocinas pró-inflamatórias, incluindo o TNF-α na saliva, após o uso do bochecho da dexametasona.

Zhang et al.²⁹ avaliaram a saliva e o soro de 30 pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico de LPB. As análises mostraram que a concentração de TNF-α, IL-6 e interleucina-8 (IL-8) no soro e na saliva dos pacientes com LPB foi maior do que a encontrada no grupo controle. Os resultados do estudo sugerem que o ensaio salivar pode ser o método mais sensível para refletir a produção de citocinas relacionadas com a doença em pacientes com LPB.

Interleucinas

As interleucinas são citocinas produzidas por leucócitose outros tipos celulares, que atuam na imunidade inata e adaptativa¹.

É de grande importância ressaltar que há citocinas que atuam estimulando as células de defesa, produzindo a inflamação, seja diretamente, seja pelo estimulo à produção de outras citocinas. Destas podemos citar a IL-6 e IL-8 e o TNF, as quais são denominadas citocinas pró-inflamatórias. Por outro lado, há outras citocinas que inibem as células de defesa produtoras da reação inflamatória, entre elas as interleucina-10 (IL-10) e IL-13, denominadas citocinas anti-inflamatórias¹⁹.

Estudo realizado por Rhodus et al.¹⁶ demonstrou que citocinas dependentes do fator nuclear-kappa B (NF-κB), como TNF- α, IL-1α, IL-6 e IL-8, são detectadas em concentrações mais elevadas na saliva não estimulada, na mistura de saliva com solução salina isotônica e em transudato de tecido lesional de pacientes com LPB, quando comparados ao grupo controle. A avaliação prática dessas técnicas é de grande importância, pois estabelecem uma monitoração e manejo clínico adequado da doença durante o tratamento.

Rhodus et al.¹⁷, em pesquisa avaliando os níveis salivares de citocinas inflamatórias antes e após o tratamentodo LPB com dexametasona tópica, revelaram que os níveis de TNF-α, IL-1α, IL-6 e IL-8 regrediram de forma significante, após seis semanas de tratamento. Entretanto, os níveis de IL-1α e IL-8 após o tratamento estabelecido não formam significantemente diferente, do nível detectado no grupo controle. Os autores concluíram que a utilização da análise de citocinas NF-κB dependentes na saliva de pacientes com LPB importante na monitoração da resposta terapêutica da doença.

Rhodus, Cheng e Ondrey¹⁸ relatam que estudos foram realizados para verificar o padrão de expressão das diferentes citocinas e quimiocinas, observando Th1 e Th2, nos tecidos, em cultivo de células e no soro de pacientes portadores de LPB, incluindo a IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-α, TNF-α e fator de transformaηão do crescimento-alfa (TGF-α). A partir desses resultados obtidos em diferentes estudos, Sugerman et al.²⁵ concluíram que LPB é caracterizado pelo domínio das citocinas Th1.

Porém, de acordo com Rhodus, Cheng e Ondrey¹⁸ talconclusão não tem sido apoiada pelo estudo sobre a proporçãodas citocinas Th1/Th2 no LPB, que é um dos indicadoresdiretos de Th1/Th2 em desequilíbrio. Os referidosautores realizaram uma pesquisa para verificar o nível de citocinascomo TNF-α, IL-1α, IL-6,IL-8 e a proporção de TNF-α/IL-6, IL-1/IL-6 e IL-8/IL-6 no transudato do tecido lesional depacientes portadores do LPB, através da técnica ELISA. Osresultados mostraram uma maior concentração dessas citocinasnos pacientes com LPB do que no grupo controle. Alémdisso, a proporção das citocinas TNFα/IL-6, IL-1/IL-6 e IL-8/IL-6 teve uma diminuição significativa, quando comparadacom o grupo controle. Os autores afirmam que esses resultadossão os primeiros que sugerem que há um predomíniode citocinas Th2 no LPB e que, portanto, mais estudos sãonecessários para uma avaliação cuidadosa antes de umaconclusão definitiva. Os resultados obtidos nesse estudo associadoa outras pesquisas demonstram que há diferentespadrões de desequilíbrio Th1/Th2 ou um misto de Th1/Th2que podem estar envolvidas na patogênese do LPB.

O estudo realizado por Zhang et al.²⁹ avaliando a concentraçãode TNF-α, IL-6 e IL-8 na saliva e no soro sanguíneode pacientes portadores de LPB, demonstrou que os níveisdas citocinas estudadas encontravam-se em concentraçõesmaiores, quando comparados com indivíduos saudáveis participantesda pesquisa, sendo maior na saliva do que no sorosanguíneo. Ao correlacionar o nível das citocinas com o subtipode LPB, os autores verificaram na saliva um aumentosignificativo da IL-8 no subtipo erosivo em relação ao reticular.Sugeriram uma possível participação dessa citocina natransformação da forma reticular em erosiva e que a análiseda IL-8 na saliva pode ser utilizada como biomarcador deseveridade do LPB.

Interferon-У (IFN-У)

O INF-У participa da imunidade inata e adaptativa mediadapor células, agindo, principalmente, como uma citocinaefetora das respostas imunes. Possui alguma atividade viral,porém não muito potente¹.

O IFN-У possui a capacidade de ativar o MHC de classe I e aumentar a expressão do MHC de classe II. O aumento de expressão de antígenos classe II pelas células de Langherans no LPB sugere que estas estão ativas imunologicamente, podendo atuar no início ou na potencialização da reação imune local. Também atua na diferenciação das células T CD4 para subpopulação de Th1 e inibe a proliferação de Th2^1,11.

Simark-Mattsson et al.²² realizaram um estudo para investigar o possível envolvimento das células produtoras Marcadore biológicos e etiopatogenia do liquen plano bucal Ribeiro, B.F.; et. al. de INF-У na patogкnese do LPB. Através da técnica de hibridização in situ, detectou-se a presença do mRNA do INF-У em células localizadas na membrana basal na maioria dos pacientes. Em alguns casos, essa presença foi observada, circunscrevendo o infiltrado inflamatório, sendo raramente encontrada no centro da lesão. Os autores sugeriram que a ativação de linfócitos T e a produção de citocinas ocorrem localmente e não refletem no sangue periférico. A localização das células positivas indica que os peptídeo santigênicos estão presentes na periferia do infiltrado inflamatóriode células mononucleares e que, além disso, a baixa frequência de células positivas nas lesões sugere que adoença é conservada por um pequeno número de células Tantígeno-específicas.

Na pesquisa realizada em 1999, Simark-Mattsson et al.²² investigaram a presença de mRNA das citocinas IL-2, IL-4, IL-10 e TNF-У e TGF-У1 no LPB, utilizando a técnica da hibridização in situ e a expressão do INF-У, IL-10 e IL-4 em cultura de linfócitos T da lesão através da técnica dereação em cadeia da polimerase (PCR). A presença de células,expressando o mRNA para IL-2, IL-4, IL-10, TNF-α e TGF-β1 foi encontrada em todas as biópsias estudadas. Na cultura da linhagem de células T, mensagem para IFN-У foi detectada em todos os pacientes analisados. Os resultados da pesquisa sugerem que o mRNA de citocinas pró e anti-inflamatórias é produzido simultaneamente por um número limitado de células, geralmente situadas na periferia da lesão crônica do LPB.

Poucos estudos têm utilizado detecção simultânea de citocinas no tecido lesionado e na saliva para determinar se o nível de citocinas salivares realmente reflete a manifestação clínica do tecido lesionado²⁶ .

No estudo realizado por Tao et al.²⁶, verificou-se o nível de IFN-У e IL-4, simultaneamente, em lesões e na saliva de pacientes com várias formas clínicas de LPB. Os autores observaram que, nos tecidos lesionais de LPB do subtipo eritematoso/ulcerativo, os níveis de INF-У e de IL-4 foram significantemente mais elevados do que no grupo controle. Na saliva, detectou-se um aumento significativo apenas do INF-У na variante eritematosa/ulcerativa em relação ao grupo controle. Houve uma correlação entre as citocinas detectadas na saliva e no tecido lesional, o que sugere que a análise da saliva possivelmente reproduz a condição local da lesão. Não se observou diferença significativa na proporçãoINF-У/IL-4 nos pacientes com LPB e no grupo controle, o que leva os autores a acreditarem que seus resultados não suportam a hipótese de que o desequilíbrio de Th1/Th2 está envolvido no desenvolvimento do LPB. Eles acreditam que as respostas de Th1 e Th2 co-existem na patogênese do LPB e que alterações dessas citocina pró-inflamatóriasna saliva podem refletir o estado da lesão de LPB.

 

TRANSFORMAÇÃO MALIGNA

O LPB é considerado uma lesão cancerizável de acordocom a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS),com potencial de transformação maligna de 0,5 a 2%. Aindanão há fatores claramente associados à malignização dessalesão, sendo essa transformação controversa. Visando investigara transformação maligna do LPB, estudos têm sido desenvolvidos para verificar possíveis alterações no controle dociclo celular. A expressão de moléculas envolvidas neste processo como p53, p63, PCNA, Ki67 tem sido estudada^2,5,6,9,21.

 

p53

A p53 é uma proteína supressora de tumor responsável por manter a integridade do genoma. Atua como importante mecanismo protetor, uma vez que é ativado após oDNA da célula sofrer algum dano. A p53 possui a capacidadede reparar o DNA danificado e estimular apoptose de células alteradas. Quando essa proteína está ausente ou sofre mutação, as células replicam-se com o DNA danificado, levando a rearranjos cromossomais. Mutações na p53 são os defeitos moleculares mais comuns encontradas em lesões malignas^2,5,8,9.

Em lesões malignas como o carcinoma de células escamosase em outros tipos de câncer, já foram detectadas perda da função e expressão alterada dessa proteína. O mesmo pôde ser verificado em lesões displásicas, sugerindo que a super expressão da p53 tem um papel na fase inicialda carcinogênese bucal⁹.

Diversos estudos têm verificado a expressão da p53 no LPB^2,5,9. Geralmente há super expressão dessa proteína em lesões de LPB, quando comparado com o tecido normal.

Lee et al.⁹ encontraram elevada expressão da p53 no LPB, quando comparado com a mucosa bucal normal, através da técnica imuno-histoquímica. Em relação à displasia epitelial e ao carcinoma de células escamosas, a expressão da p53 é menor no LPB do que nestas lesões.

Ao comparar a expressão da p53 em LPB e lesões liquenoides bucais, Acay et al.² observaram maior expressão dessa proteína nos casos de LPB. Os autores acreditam quea elevada expressão da p53 no LPB pode estar associada à presença do infiltrado inflamatório.

Gonzalez-Moles et al.⁶ verificaram expressão elevada dap53 em pacientes com LPB e acreditam que essa proteína está atuando no reparo de DNA durante o ciclo celular, contribuindo para que o mecanismo de vigilância seja eficaz, uma vez que ataxa de transformação maligna do LPB é baixa.

 

p63

O gene p63 decodifica seis diferentes proteínas que são essenciais para o desenvolvimento de estruturas ectodérmicas, como a mucosa oral, glândulas salivares, dentes e pele. Cada proteína possui função e característica diferentes. Sua expressão é aumentada em lesões malignas, comopor exemplo, o carcinoma de células escamosas. No soro/sangue, anticorpos contra a p63 já forma evidenciados empacientes com LPB^3,4.

No LPB, Ebrahimi et al.³ verificaram uma expressão diminuídada p63 no LPO, quando comparado com a mucosa bucal normal através da técnica de imuno-histoquímica.

 

PCNA

O PCNA é uma proteína nuclear sintetizada durante o ciclo celular, nas fases G1 tardia e S precoce. Possui importante papel na síntese e no reparo do DNA, sendo utilizado como marcador de proliferação celular^9,21.

Silva Fonseca e Carmo²¹ encontraram maior expressãodo PCNA em lesões de LPB, quando comparadas commucosa bucal normal e ceratose, através da técnica imunohistoquímica. O mesmo pôde ser observado na detecção das regiões organizadoras nucleolares de prata (AgNOR) no LPB. Essas regiões estão associadas à síntese proteica, sendoseus níveis elevados, quando há maior proliferação celular. Os autores sugerem que a proliferação celular no LPB é maior do que na ceratose e na mucosa normal e acrescentam que o infiltrado inflamatório presente no LPB provavelmente influencia a proliferação celular nessa lesão.

De forma semelhante a p53, Lee et al.⁹ verificaram alta expressão do PCNA quando comparado com a mucosa bucal normal. Ao comparar com o carcinoma de células escamosas, a expressão dessa proteína foi menor no LPB.

 

Ki67

O Ki67 é uma proteína presente nas fases do ciclo celular,sendo um marcador de proliferação celular². A presençado Ki67 foi verificada por Acay et al.² em LPB e lesões liquenoides. A elevada expressão desse marcador pode ocorrer devido à maior proliferação celular existente em decorrência ao dano causado nos ceratinócitos pelas células do infiltrado inflamatório.

 

CONCLUSÕES

A presença de marcadores biológicos tem sido relatada como uma possível forma de monitor as lesões de LPB. Estudos específicos são necessários para se verificar a eficácia destes marcadores na monitoração e no prognósticoda doença.

 

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Correspondência para:
Maria Sueli Marques Soares
Universidade Federal da Paraíba - Departamento de Odontologia, Programa de Pós-Graduação Odontologia
Cidade Universitária
CEP - 58059-900 João Pessoa/PB - Brasil
e-mail: bessa@mixmail.com

Recebido: 23/03/09
Aceito: 20/06/09