Considerações da Implantologia sobre a osteonecrose dos maxilares potencializada pela terapia com bisfosfonatos

Implantology considerations about osteonecrosis of the jaws powerful by bisphosphonate therapy

Luciano Bonatelli Bispo ^I

^I Doutor em Dentística pela FO/USP Especialista Implantodontia SENAC/Tiradentes

RESUMO

Lesões traumáticas ou intervenções cirúrgicas, tais como: exodontias ou a colocação de implantes, promovem infecção da região necrótica com micro-organismos presentes na cavidade bucal. Apesar de incidência estatisticamente baixa, a osteonecrose potencializada por bisfosfonatos constitui alteração de alta morbidade, ocasionando drástica diminuição do conforto e da qualidade de vida para os pacientes com imunidade comprometida. O objetivo desse trabalho é fazer uma revisão sobre a ação farmacológica dos bisfosfonatos em pacientes reabilitados com implantes e a etiologia das falhas induzidas pela necrose avascular dos maxilares.

Palavras-chave: bisfosfonatos; implantes dentários; osteonecrose.

ABSTRACT

Traumatic lesions or surgical interventions, such as: exodontics or the implants placement, promote infection of the necrotic area with microorganisms present in the oral cavity. In spite of lower statistically incidence, the osteonecrosis potentiated by bisphosphonates constitutes alteration of high morbidity, causing drastic decrease of comfort and quality of life for the patients with committed immunity. The objective of this work is to do a review about the pharmacological bisphosphonates action in patients rehabilitated with implants and the aetiology of failures induced by avascular osteonecrosis of the jaws.

Keywords: bisphosphonates; dental implants; osteonecrosis.

Introdução

O fenômeno da osseointegração é definido como uma conexão direta, estrutural e funcional entre o osso vivo, maduro, organizado e a superfície de um implante endósseo submetido à carga funcional por um longo período de tempo ^1,7. Falhas nesse fenômeno têm sido associadas à terapia preventiva e de manutenção com bisfosfonatos em pacientes com patologias ósseas, doença de Paget, hipercalcemia maligna, lesões osteolíticas advindas de mieloma múltiplo, fraturas patológicas, compressão da medula espinhal, osteoporose induzida por esteroides ou pós-menopausa, bem como metástases ósseas de tumores com origem na mama, próstata ou pulmões ⁽⁹⁾.

Em 2003, os primeiros casos de osteonecrose dos maxilares associada à terapêutica com bisfosfonatos foram descritos por cirurgiões maxilofaciais, com osso exposto, não cicatricial e necrótico em pacientes oncológicos submetidos ao tratamento com bisfosfonatos endovenosos. Embora a precedência de ensaios clínicos controlados, os fabricantes negligenciaram o exame meticuloso das estruturas ósseas cranianas. Em 2004, o laboratório responsável pela produção em larga escala do pamidronato e zoledronato alertou profissionais da saúde sobre os riscos de desenvolvimento da osteonecrose, fato também estendido em 2005 para os fármacos da mesma classe, porém nas formas orais ⁽⁸⁾.

Em recente estudo, 59% dos pacientes que desenvolveram osteonecrose dos maxilares associadas com implantes osseointegrados tinham recebido terapia intravenosa com bisfosfonatos, enquanto 41% ingeriam bisfosfonatos por via oral. Devido ao alarme provocado na comunidade científica mundial pelo aparecimento da osteonecrose dos maxilares em pacientes reabilitados com implantes e terapia com bisfosfonatos intravenosos, tal associação passou a ser definida e melhor controlada. No entanto, o aumento do número de indivíduos que fazem uso dos bisfosfonatos orais para tratamento da osteoporose pós-menopausa (Figura 1), doença de Paget e osteogênese imperfeita passou a ser objeto de controvérsias pela possibilidade, diminuída, porém incidente, de manifestações da osteonecrose maxilar após colocação de implantes ^(22,28).

O objetivo desse trabalho é fazer uma revisão sobre os aspectos relacionados com a osteonecrose dos maxilares potencializada pela terapia medicamentosa com bisfosfonatos, por via endovenosa e oral, e o insucesso no prognóstico de implantes osseointegrados nesses pacientes.

Revisão da Literatura

Bisfosfonatos são compostos análogos ao pirofosfato inorgânico. Anteriormente conhecidos como difosfonatos, descobertos no século XIX, foram sintetizados em larga escala na Alemanha, em 1865. Usados na indústria têxtil, tiveram aplicação no encanamento evitando a deposição de carbonato de cálcio em suas paredes internas.

A base para o desenvolvimento dos modernos bisfosfonatos foram os achados de que o pirofosfato inorgânico do soro e da urina eram capazes de inibir a precipitação do cálcio in vitro ^(16,37). Aproximadamente, em 1968, descobriu-se que tinha função em se unir com a hidroxiapatita presente no corpo humano, sendo neutralizados na mucosa estomacal.

MARX (26), em 2003, e, posteriormente, RUGGIERO et al. ⁽³²⁾, 2004, comprovaram a relação desses medicamentos com a necrose avascular dos maxilares, principalmente na mandíbula. Incorporam-se na estrutura óssea, degradando-se de forma lenta, com meia-vida de até 12 anos. Além do alto turnover, a mandíbula tem uma maior tendência em acumular o fósforo, devido a suas características anatômicas e fisiológicas, designadamente sua menor vascularização, bem como o caráter terminal da artéria mandibular, o que justifica a lesão preferencial nesse local ^(6,8).

Em 2007, a Associação Americana de Cirurgiões Maxilofaciais e Orais (AAOMS) ⁽⁴⁾ publicaram diretrizes para orientação dos profissionais da área de saúde, atentando para a persistência da lesão necrótica por mais de 8 semanas, não havendo história prévia de radioterapia da região dos maxilares e relato de tratamento do paciente, interrompido ou atual, com bisfosfonatos. Tais diretrizes se baseiam na adoção de medidas preventivas, dadas as complicações causadas no complexo maxilofacial pela terapêutica com bisfosfonatos.

Tal consenso afirma que pacientes que serão submetidos à reabilitação com implantes osseointegrados devem ser orientados para: execução de exames de rotina na cavidade bucal e execução de tratamentos de emergência não invasivos antecipadamente; estabilidade de quaisquer afecções bucais; evitar traumas ou procedimentos invasivos antes do início da terapêutica com bisfosfonatos; evitar procedimentos invasivos como a colocação de implantes, caso necessário, interromper 3 meses antes da intervenção e 3 meses depois com consentimento do médico que prescreve a terapia medicamentosa ⁽⁴⁾ e promover próteses sobre implantes adaptadas e reembasadas evitando traumatismos ⁽⁸⁾.

Em 2009, a Associação Americana de Cirurgiões Maxilofaciais e Orais (AAOMS) ⁽⁵⁾ publicou uma atualização modificando o estágio de classificação dos pacientes acometidos pela osteonecrose e propondo estratégias de tratamento. Cita que quinolonas, metronidazol, clindamicina, doxiciclina e eritromicina têm sido medicações utilizadas em pacientes alérgicos à penicilina; propôs que, a infecção não é a etiologia primária da osteonecrose dos maxilares potencializada por bisfosfonatos.

Os bisfosfonatos são incorporados aos osteoclastos durante sua função reabsortiva e interferem na via do mevamevalonato. Identificada por KATSUKI & BLOCH ⁽²¹⁾, 1967; também por LYNEN ⁽²⁵⁾, em 1967, a via do mevalonato participa da síntese do colesterol (Figura 2), integrante da estrutura molecular do citoesqueleto ⁽²⁹⁾. Três moléculas acetil succinil-coenzima A, transportadas da mitocôndria, condensam-se para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A. A enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase pode reduzi-la em mevalonato ⁽³⁸⁾. O primeiro a participar da síntese do colesterol. Sem interferência ocorre a fosforilação e descarboxilação do mevalonato para tornar-se isopentenil pirofosfato, que se condensa com seu isômero, dimetilalil pirofosfato, para formar geranil pirofosfato, que, rapidamente, se condensa com outro isopentenil pirofosfato pela enzima farnesil difosfato sintase para formar farnesil pirofosfato ⁽¹⁸⁾. A inibição dessa via pelos bisfosfonatos evita transições dentro da célula, principalmente o transporte de vesículas intracelulares ⁽²⁴⁾. Assim, os osteoclastos são incapazes de formar o "bordo em escova ou bordo ondulado", essencial para prender o osteoclasto à superfície que será reabsorvida, delimitando a área que será exposta à fosfatase ácida, separando as partículas de colágeno e mineral nas Lacunas de Howship ⁽³⁾. Assim, os bisfosfonatos nitrogenados, mais potentes – pamidronato, ibandronato, alendronato e zoledronato – induzem apoptose nos osteoclastos, inibindo enzimas da via do mevalonato e prevenindo a prenilação (principalmente a geranilgeranilação) de pequenas proteínas que se ligam à geranilgeranil pirofosfato, que são essenciais para o tráfego de vesículas e manutenção da integridade do citoesqueleto. A geranilgeranilação é a ligação de um lipídeo de 20 carbonos (geranilgeranil) a certas proteínas, incluindo proteínas-G regulatórias chaves, tais como Rac, Rho, Cdc-42, e vários membros da família Rab. A geranilgeranilação é necessária para ancorar essas proteínas na membrana plasmática ou em membranas intracelulares (Figura 3). A ausência desse processo resulta em um bloqueio ou mudança em eventos sinalizadores que em última instância levam à indução das caspases (nome derivado de sua função molecular característica: cysteine-aspartic-acid-proteases) e à apoptose ⁽³⁶⁾. Os bisfosfonatos não nitrogenados, tais como etidronato, clodronato e tiludronato (Quadro 1) também inibem a via do mevalonato até o nível da formação do farnesil prifosfato, produzindo metabólitos apoptóticos. Tal inibição na formação do farnesil pirofosfato resulta no aumento da produção do isopentenil difosfato, que pode ser convertida num análogo da adenosina trifosfato (ATP) - fonte de energia intracelular. Incorporam-se na cadeia de fosfato de ATP tornando-a não hidrolisável, inibem a função das células e causam a apoptose (morte celular programa) osteoclástica ⁽¹⁰⁾.

Apesar dos bisfosfonatos nitrogenados inibirem a síntese de geranil pirofosfato gerando a desregulação das proteínas necessárias para o transporte vesicular, a apoptose osteoclástica pode ser suprimida por citocinas osteoclastogênicas da própria lesão necrótica [fator α necrótico de tumores, fatores que estimulam a colonização por macrófagos e ativadores de receptores do fator de transcrição nuclear (NF-kB) e interleucinas 6α]. Só a NF-kB causa diminuição de Espécies Reativas de Oxigênio (ERO) oxidantes e das citocinas pró-inflamatórias (culminando com ação anti-inflamatória), até o aumento do pool de glutationa (importante antioxidante endógeno presente nas células) e a defesa contra a peroxidação lipídica da membrana celular. Apesar desses fatores serem sensitivos ao oxigênio e a fundamentação da terapia hiperbárica para controle da osteonecrose ser baseada no combate a esses osteoclastogênicos ⁽¹⁷⁾, essa modalidade terapêutica não provou ser bem sucedida ^(5,27).

Embora existam estudos que demonstrem os efeitos antiangiogênicos dos bisfosfonatos como o pamidronato e o zoledronato, esse não parece ser o maior responsável pela produção da osteonecrose dos maxilares, conforme RINCÓN et al. ⁽³¹⁾, em 2007. Contrário a esse autor, os bisfosfonatos podem diminuir drasticamente a perfusão óssea conforme a literatura consultada. Reduzindo os níveis dos fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF) após 21 dias de administração ⁽²⁰⁾. Em adição, zoledronato, bisfosfonado de terceira geração, pode induzir uma redução nos níveis dos fatores de crescimento derivados das plaquetas no soro (PDGF). O potencial antiangiogênico dos bisfosfonatos foi confirmado (33), pela significante diminuição dos fatores de crescimento derivados das plaquetas (PDGF) quando comparados aos fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF). Os fatores de crescimento derivados das plaquetas no soro (PDGF) são encontrados em diversos tipos de tumores sólidos e têm menor potencial de induzir mitoses, mas também estimulam a quimiotaxia das células endoteliais. Já os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF) são fatores angiogênicos mais potentes, sendo acelerados pelos tumores capazes de produzir aumentada angiogênese, servindo como prognóstico para avaliar a progressão de um tumor e sua malignidade ⁽³⁴⁾. Há uma relação entre os fatores de crescimento derivados das plaquetas (PDGF) por ser um potente fator mitótico, contribuindo para a proliferação de osteoblastos, que estão envolvidos também, na regulação dos osteoclastos, que por sua vez, participam diretamente na reabsorção óssea e indiretamente induzem a proliferação endotelial vascular e a angiogênese. Entretanto, os bisfosfonatos acabam interagindo com o turnover ósseo e vascular afetando a qualidade e a quantidade do tecido ósseo, tão importante para a Implantodontia, causando o acúmulo de microdanos e alterando as propriedades do tecido, afetando a homeostasia do tecido neoformado ao redor das fixações, tornando-o propenso a infecções ⁽²⁰⁾. Tais achados estão em conformidade com FILLEUL et al. ⁽¹⁴⁾, em 2010, que não encontraram resultados animadores com o uso do plasma rico em plaquetas (PRP) para tratamento das osteonecroses dos maxilares em detrimento das propostas de ADORNATO et al. ⁽²⁾, em 2007.

O sucesso da osseintegração dos implantes envolvem três fases: a primeira fase implica no recrutamento e migração de células osteogênicas na superfície do implante. A segunda segunda fase constitui a neoformação óssea na junção do osso pré-existente e o implante. Essas duas fases, com osteocondução e neoformação, resultam no contato osteogênico com a superfície do implante. A terceira fase é a de remodelação óssea, que envolve o turnover propriamente dito. Há problemas na integração ocorrendo na primeira fase, quando do uso de bisfosfonatos, ou ainda, quando já houve a osseointegração, na terceira fase, em que há um turnover acentuado, aumentando-se o potencial de perda da osseointegração (19). Soma-se, uma combinação da inibição dos queratinócitos endoteliais também produzindo uma redução na capacidade de cicatrização dos tecidos peri-implantares ⁽²³⁾.

A osteonecrose tem como fatores desencadeantes mais comuns a exodontia e o trauma iatrogênico, embora 25% dos casos ocorram espontaneamente, sem fatores desencadeantes aparentes ou relatos precisos dos pacientes. A incapacidade do osso hipodinâmico e hipovascularizado para compensar a necessidade de remodelação e reparação óssea decorrentes de estresse fisiológico (mastigação), trauma iatrogênico (prótese mal adaptada), procedimentos cirúrgicos (colocação de implantes) ou infecções de origem dentária têm contribuído para o seu aparecimento como fatores locais. Também, a existência de fatores predisponentes, como a utilização de fármacos com propriedades antiangiogênicas (glicocorticoides, talidomida) ou de diabetes mellitus e doença vascular periférica, fazem destas situações fatores de risco sistêmico ⁽⁸⁾.

Apesar da falta de limitações radiográficas da extensão da lesão necrótica ⁽¹¹⁾, da dificuldade de obtenção das margens seguras de tecido ósseo sadio quando da ressecção para tratamento ^(19,27), bem como da pobre resposta aos antibióticos convencionais ⁽¹²⁾. A alta estabilidade no soro humano normal e elevado grau de lipossolubilidade do cloridrato de doxiciclina 200 mg por dia, antibiótico de amplo espectro derivado sintético da oxitetraciclina (Figura 4), demonstra resultados otimizados, porém ainda desafiantes com meses de tratamento ⁽³⁰⁾.

Em detrimento aos efeitos antitumorais dos bisfosfonatos ^(20,36), relatos de LIDDELOW & KLINEBERG ⁽²³⁾, em 2011, afirmam que o risco de osteonecrose dos maxilares, tomando bisfosfonatos orais, após cirurgia de implante dentário, foi estimado em 1 em 2.000 para 8.000 pacientes, dependente do tempo e da dosagem, com 3 anos um tempo considerável e de alerta para o profissional. Devido à baixa incidência, porém alta morbidade dos pacientes acometidos com a osteonecrose dos maxilares induzida ou potencializada pelos bisfosfonatos de uso oral ou endovenoso, cuidados são necessários. A inexistência de tratamentos consensuais e com evidência científica, a falta de ênfase no entendimento dos mecanismos fisiopatológicos e a negligência na adoção de cuidados clínicos antecipados ⁽⁸⁾ quando do planejamento e controle na Implantodontia, tornam a osteonecrose dos maxilares um sério problema de saúde pública a ser confrontado nos próximos anos. Ainda mais, tendo em vista o aumento das prescrições médicas dos bisfosfonatos nos casos de osteoporose e para pacientes oncológicos, concomitante ao aumento das reabilitações implantossuportadas.

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Conclusão

Devido à frustração das terapias propostas para tratamento da osteonecrose dos maxilares, credita-se à prevenção o ponto crucial quando da prescrição dos bisfosfonatos. O minucioso acompanhamento desses pacientes junto ao médico que milita a terapêutica medicamentosa faz do cirurgião- dentista, particularmente do implantodontista, sério formador de opinião quanto aos riscos, diminutos, porém realistas, da osteonecrose potencializada por tais drogas. Situa-se tal acompanhamento, como um dos requisitos para a longevidade das reabilitações implantossuportadas.

O entendimento da farmacodinâmica e da atuação dessa classe de medicamentos nos osteoclastos e no acometimento antiangiogênico promovido são peças chaves na compreensão de tal afecção.

A elucidação dos mecanismos genéticos envolvidos, que promovem a maior ou menor susceptibilidade à osteonecrose, também carecem de melhor investigação. O cloridrato de doxiciclina 200 mg por dia, dentro da literatura consultada, demonstrou ser a intervenção prioritária no controle da infecção secundária, apesar do longo período de tratamento.

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Endereço para correspondência:
Luciano Bonatelli Bispo
Av. Doutor Bernardino Brito Fonseca de Carvalho, 70/126 - Torre 2 - Vila Matilde
São Paulo/SP, Brasil - CEP: 03535-000
e-mail: lbbispo@ig.com.br

Recebido em 03/05/2013
Aprovado em 31/05/2013