Correspondência: Ana Cláudia Rossi
Av. Limeira, 901, Areião, Caixa Postal 52
Piracicaba - SP
Departamento de Morfologia/Disciplina de Anatomia ]]> Tel.: (19) 21065330
E-mail: rossi_anaclaudia@yahoo.com.br
Osteoporose: considerações sobre terapêuticas atuais e metabolismo ósseo
Osteoporosis: considerations on the recent therapies and bone metabolism
Ana Cláudia RossiI; Alexandre Rodrigues FreireI; Rita Cássia Menegati DornellesII
IMestrandos em Biologia Buco-Dental, área de concentração em Anatomia Humana pela Faculdade de Odontologia de Piracicaba - UNICAMP
IIProfessora Assistente Doutora da Disciplina de Fisiologia Humana da Faculdade de Odontologia de Araçatuba - UNESP
RESUMO
O processo de remodelação óssea é regulado por fatores sistêmicos e locais. O estrógeno é hormônio mais importante na manutenção do remodelamento ósseo normal, cuja deficiência leva a alterações na remodelação óssea com reabsorção excedendo a formação, como observado em mulheres pós-menopausadas. O tratamento da osteoporose está relacionado com a descoberta de fármacos alternativo à terapia hormonal estrogênica compensando suas desvantagens. Os objetivos desta revisão de literatura foram relatar os efeitos da osteoporose sobre o osso alveolar e demonstrar a efetividade das terapêuticas utilizadas na atualidade para tratamento da osteoporose, enfatizando estudos sobre os Moduladores do Receptor de Estrógeno e o Fluoreto de Sódio. A revisão de literatura foi dividida em 3 tópicos: (1) Metabolismo ósseo, (2) Efeitos da osteoporose no osso alveolar, (3) Terapêuticas utilizadas para o tratamento da osteoporose. O Raloxifeno (RLX) mimetiza os efeitos benéficos do estrógeno sem estimular tecidos como mama e endométrio. O Fluoreto de sódio (NaF) apresenta-se como agente eficaz no combate às fraturas, conseqüentes da osteoporose.
Palavras-chave: Osteoporose; Metabolismo ósseo; Raloxifeno; Fluoreto de sódio.
ABSTRACT
The process of bone remodeling is regulated by systemic and local factors. Estrogen is an important hormone for maintaining normal bone remodeling, whose deficiency leads to changes in bone turnover with resorption exceeding formation, as observed in postmenopausal women. Treatment for osteoporosis is related to drug discovery alternative to hormone therapy estrogen offset the disadvantages of this therapy. The aims of this review were report the effect of the osteoporosis on the alveolar bone and demonstrate the efficacy of the therapies currently used for treatment of this disease, emphasizing studies on the Selective Estrogen Receptor Modulators and the sodium fluoride. The review was divided into 3 topics: (1) Bone metabolism, (2) Effects of the osteoporosis on the alveola bone, (3) Therapies used for treatment of the osteoporosis. Raloxifene (RLX) mimics the beneficial effects of estrogen without stimulating tissues such as breast and endometrium. The sodium fluoride (NaF) presents itself as an agent effective against fractures resulting from osteoporosis.
Key words: Osteoporosis; Bone metabolism; Raloxifene; Sodium fluoride.
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INTRODUÇÃO
O processo de remodelação óssea é altamente regulado por fatores sistêmicos e locais. Os hormônios reguladores de cálcio, paratormônio, 1,25-dihidroxivitamina D e calcitonina constituem fatores sistêmicos de relevância para o metabolismo ósseo. Outros hormônios que não participam do metabolismo do cálcio no organismo podem exercer efeitos importantes sobre o esqueleto, dentre eles, hormônio do crescimento, glicocorticóides e hormônios tireoidianos. Contudo, o hormônio mais importante na manutenção do remodelamento ósseo normal é o estrógeno. A deficiência estrogênica conduz aumento na remodelação óssea com reabsorção excedendo a formação, diminuindo a massa óssea, como observado em mulheres pós-menopausadas1.
A osteoporose é uma patologia óssea que se caracteriza pela perda de massa óssea e pelo comprometimento da microarquitetura do tecido ósseo, conduzindo à fragilidade esquelética e conseqüentemente ao aumento do risco de fraturas2. Em todo o mundo, aproximadamente 200 milhões de mulheres têm osteoporose.
Diversos fármacos têm sido estudados como possíveis agentes terapêuticos para a osteoporose. A eficácia da terapêutica de reposição hormonal é bem estabelecida, já que reduz a sintomatologia da menopausa, inclusive prevenindo doenças cardiovasculares. Contudo, efeitos colaterais como aumento de peso e risco de carcinoma de mama e de endométrio são preocupantes, levando ao seu desuso3.
Diante destas considerações, os objetivos desta revisão de literatura foram relatar os efeitos da osteoporose sobre o osso alveolar e demonstrar a efetividade das terapêuticas utilizadas na atualidade para tratamento da osteoporose, enfatizando estudos sobre os Moduladores do Receptor de Estrógeno e o Fluoreto de Sódio. A revisão de literatura foi dividida em 3 tópicos: (1) Metabolismo ósseo, (2) Efeitos da osteoporose no osso alveolar, (3) Terapêuticas utiliza das para o tratamento da osteoporose.
REVISÃO DE LITERATURA
(1) Metabolismo ósseo e Osteoporose
A microarquitetura óssea se organiza de modo a suportar os estresses mecânicos gerados pelas atividades normais do ser humano. Essa relação estrutura/função e a manutenção da homeostase mineral conduzem ao processo de formação e reabsorção do tecido ósseo, que perdura por toda a vida do indivíduo, denominado remodelação óssea1. É estimado que, no tecido ósseo de adultos, aproximadamente 25% do osso trabecular e 3% do osso cortical são renovados anualmente4. A remodelação óssea é um processo contínuo, que possibilita a substituição de osso envelhecido e danificado por tecido novo. Este processo contínuo é de tal precisão, que a partir da aquisição do pico de massa óssea, esta se mantém constante até a instalação da falência gonadal.
]]> O remodelamento ocorre simultaneamente em vários locais do esqueleto e é caracterizado por fase inicial de reabsorção óssea, realizada pelos osteoclastos, seguida de formação de osso novo pelos osteoblastos, adicionando tecido ósseo ou removendo osso redundante de acordo com as exigências das cargas mecânicas5. Com base na Lei de Wolff6, a qual relata que a capacidade do osso de adaptar-se às alterações de tamanho, forma e estrutura depende dos estresses mecânicos submetidos a esse tecido5, sugere-se que a resistência mecânica do tecido ósseo depende da disposição arquitetônica das trabéculas ósseas. Essa organização conformacional do trabeculado ósseo determinará a dissipação das forças mecânicas empregadas nesse tecido, sendo pouco considera da a sua composição química.Após a menopausa, devido à redução dos estrógenos, algumas mulheres passam a perder massa óssea acima de 1% ao ano, sendo que algumas chegam a perder 5% e, no final de 5 anos, estão com perda superior a 25%, caracterizando a osteoporose pós-menopausa8.
(2) Efeitos da osteoporose no osso alveolar
Os efeitos da osteoporose são maiores nos ossos longos, como o fêmur, ou nas vértebras. Entretanto, estudos têm demonstrado que, diante da deficiência estrogênica, existe relação entre perda óssea sistêmica e perda óssea nos maxilares8. Grodstein et al. descreveram os sinais de osteoporose detectados na região do viscerocrânio, caracterizados pela diminuição da densidade mineral óssea da mandíbula e redução da espessura da sua porção cortical, severa reabsorção do rebordo residual, extensa reabsorção óssea alveolar pós-exodontia, redução do número de trabéculas ósseas e conseqüentemente do volume ósseo na região interradicular, além de aumento do número de dentes perdidos9.
Binte et al. relataram estudos in vivo sobre a influência do estrógeno no osso alveolar, e observaram perda de massa óssea no septo interradicular alveolar de molares de ratas ovariectomizadas10. Entretanto, mediante a terapia de reposição estrogênica as perdas do osso alveolar propriamente dito bem como do processo alveolar são prevenidas11. Em osso alveolar de ratas tratadas com estrógeno, observa-se diminuição do número de osteoclastos; além disto, os osteoclastos exibem características típicas de apoptose4. Portanto, em ratas tratadas com estrógeno, a apoptose deve ser responsável, pelo menos em parte, pela redução do número de osteoclastos e conseqüentemente pela diminuição da reabsorção óssea.
O processo de reparo alveolar é modelo interessante para estudar a dinâmica do tecido ósseo, pois representa situação na qual o organismo cria condições para produção de tecido ósseo com o objetivo de preenchimento total do alvéolo previamente ocupa do pelo dente. Os eventos histológicos que ocorrem no processo de reparo alveolar foram investigados em várias espécies animais, assim como em humanos. Esses estudos utilizaram diferentes técnicas como fluorescência microscópica, autoradiografias, histoquímica e técnica histológica12,13 e mostraram que o processo de reparação alveolar ocorre de forma dinâmica, e envolve várias etapas celulares, iniciando-se pela proliferação fibroblástica , principalmente, a partir do ligamento periodontal remanescente, originando tecido conectivo sobre o qual ocorre a deposição de cálcio, levando à formação de trabéculas ósseas, que preencherão o alvéolo. No entanto, apenas é considerado completo quando o alvéolo encontra-se totalmente preenchido por tecido ósseo neoformado e a crista alveolar adjacente remodelada, o que ocorre, em ratos, aos 28 dias pós-exodônticos e aos 64 dias em seres humanos14.
A reparação óssea é semelhante tanto para fraturas ósseas quanto para defeitos cirúrgicos (como a exodontia). O processo de reparo alveolar é caracterizado por eventos biológicos que ocorrem em diferentes períodos de tempos após a exodontia. A formação do coágulo sangüíneo é a primeira ocorrência histológica a ser verificada após exodontia. O processo de organização com formação do tecido de granulação inicia-se nas regiões periféricas do coágulo adjacente à cortical óssea alveolar. A reparação inicia-se na periferia do coágulo e se estende em direção ao centro. Além disso, inicia-se no sentido apical em direção ao cervical. De imediato, os macrófagos são observados na periferia do coágulo a fim de fagocitá-lo e permitir que os fibroblastos (originados de células mesenquimais indiferenciadas advindas do ligamento periodontal e de capilares sangüíneos) formem o tecido de granulação constituído por vasos sangüíneos, fibras colágenas e células inflamatórias. O tecido de granulação, por sua vez maduro, é importante para o início da formação óssea, onde ocorre a migração de células mesenquimais indiferenciadas (osteoprogenitoras) advindas principalmente do ligamento periodontal com o intuito de ocorrer à diferenciação osteoblástica (células mesenquimais originando osteoblastos). Os osteoblastos formados se agrupam produzindo pequenas áreas de matriz óssea (orgânica) também denominada tecido osteóide. Estas regiões de tecido ósseo imaturo, caracterizadas por inúmeros osteoblastos e presença reduzida de osteócitos, se unem primeira mente nas porções mais periféricas em direção ao centro formando o trabeculado ósseo. Nesta fase, a matriz óssea entra em processo de mineralização e posteriormente remodelação13.
Hsieh et al. analisaram o efeito da ovariectomia no reparo de alvéolos dentários em ratas e verificaram que a deficiência estrogênica pode afetar a remodelação óssea pós-exodontia15. O aumento da reabsorção óssea decorrente da carência estrogênica pode ser conseqüente de elevação da secreção pelos osteoblastos ou pelas células do estroma da medula óssea de fatores, como as citoquinas, capazes de estimular a osteoclastogênese. Dentro desse modelo pode-se incluir ainda o efeito do estrógeno na apoptose de osteoclastos e/ou de seus precursores16.
(3) Terapêuticas utilizadas para o tratamento da osteoporose
Diversos fármacos têm sido estudados como possíveis agentes terapêuticos para a osteoporose. Dentre estes, destacam-se os moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERMs) que constituem classe de moléculas não hormonais que se ligam a receptores de estrógeno e podem funcionar como agonistas ou antagonistas do estrógeno na dependência do tecido-alvo. Os receptores de estrógeno são distribuídos e encontrados no sistema nervoso central, no coração, no sangue, no útero, na glândula mamária, na bexiga, no ovário, no intestino, na próstata e no osso. O Raloxifeno, derivado benzotiofênico classificado como modula dor seletivo do receptor de estrógeno de segunda geração, mimetiza os efeitos benéficos do estrógeno sem estimular tecidos como mama e endométrio. O RLX é absorvido no trato gastrintestinal e sofre metabolização de primeira passagem no fígado. É amplamente distribuído nos tecidos e convertido em metabólito ativo no fígado, pulmões, ossos, baço, útero e rins. Sua meia-vida é de 32 horas, sendo eliminado, principalmente, nas fezes18.
]]> O mecanismo de ação molecular do RLX envolve afinidade de alta ligação com o receptor de estrógeno, provocando alteração conformacional na estrutura do receptor, sua dimerização e associação com elementos resposta do DNA, já tendo sido descritos sítios de ligação do DNA, elementos resposta específicos para o RLX e distintos do estrógeno19. O receptor de estrógeno possui múltiplas funções ativadoras transcricionais (sítios AF-1 e AF-2) que contribuem para alguns dos efeitos seletivos do RLX. Também, diferentes conformações do receptor induzidas pelos ligantes podem ser responsáveis pelo amplo efeito farmacológico dos SERMs20.Estrógeno e RLX podem ativar a transcrição de genes que codificam TGF-β e que juntamente com outras citocinas induzem a produção de osteoblastos e inibem a atividade e/ou a vida média dos osteoclastos. A habilidade do RLX de provocar resposta do tecido-seletivo parece estar relacionada com a diversidade de proteínas associadas ao receptor nos tecidos com a distribuição diferente dos subtipos do receptor de estrógeno (alfa e beta). O receptor alfa predomina nos órgãos reprodutores (mama e útero), enquanto que o receptor beta predomina no osso e sistema cardiovascular. Alguns estudos sugerem que o RLX é capaz de estimular as vias estrogênicas através do receptor beta, mas não é capaz de ativar via receptor alfa, podendo este ser um dos mecanismos pelos quais este fármaco exerce ação diferencial nos tecidos21.
Estudos histomorfométricos no osso confirmaram que RLX previne reabsorção do osso trabecular após ooforectomia de maneira similar ao estrógeno. Além disso, o RLX tem atividade antiproliferativa na mama, não induz mastalgia e reduz a incidência de novos casos de câncer de mama em mulheres que utilizam este fármaco em grandes estudos clínicos para osteoporose22. No útero, o RLX não estimula o endométrio e não aumenta a incidência de sangramento vaginal ou carcinoma endometrial23.
O fluoreto de sódio tem sido investigado como a gente terapêutico da osteoporose. O flúor é altamente reativo e está presente na água sob a forma de sais de sódio e potássio, sendo que sua concentração varia de acordo com a localização geográfica. No início da década de 60, o flúor foi administrado a pacientes com osteoporose e demonstrou aumentar a retenção de cálcio nestes. Em humanos, 50% do flúor absorvido, é excretado na urina, do percentual remanescente, 99% é seqüestrado pelo esqueleto e pelos dentes24.
O flúor desloca os íons hidroxila (OH-) da apatita óssea, formando fluorapatita. Este processo resulta em fase mineral de maior cristalinidade e diminuição da solubilidade e reatividade química. Grynpas & Cheng, analisando a dissolução dos ossos de ratos tratados com dieta normal e dieta contendo altas quantidades de flúor constataram que a incorporação de flúor ao tecido ósseo reduz a solubilidade dos ossos em soluções ácidas25. O flúor apresenta também ação mitogênica promovendo aumento da proliferação e diferenciação de células precursoras dos osteoblastos. Zhang et al. investigaram o efeito do fluoreto de sódio na dose de 1,0 mg de NaF/Kg de peso corporal sobre os parâmetros histomorfométricos da tíbia e vértebras de ratas ovariectomizadas. Tais autores demonstraram efeito protetor do flúor contra a perda de massa óssea26. Rubin & Bilezikian afirmaram que o fluoreto de sódio estimula diretamente as células osteoblásticas para formar novo osso, elevando a deposição de matriz osteóide pelos osteoblastos em cada ciclo de remodelação, enquanto apresenta pouco efeito nos osteoclastos27.
Recentemente, o flúor está sendo associado a agentes anti-reabsortivos. Durante 96 semanas, o flúor foi administrado simultaneamente com terapia hormonal substitutiva em mulheres pós-menopausa das, observando-se aumento de 11,8% na densidade mineral óssea das vértebras, porcentagem maior que somente a administração do agente anti-reabsortivo28. O fluoreto de sódio, portanto, possui o potencial de ser agente eficaz no tratamento da osteoporose. Quando administrado em baixas doses, único ou associado com agente anti-reabsortivo, resulta em elevação da densidade mineral óssea. Além disso, o flúor apresenta a vantagem de ser menos dispendioso em relação a outros agentes anabólicos27.
Turner et al. demonstraram que concentrações altas de flúor parecem provocar não-pareamento da mineralização óssea, sendo esse a causa primária da diminuição da força mecânica dos ossos analisados29.
Reid et al. concluíram que o fluoreto de sódio produz aumento substancial na densidade mineral óssea, porém interfere na mineralização do osso, o que indica a necessidade da realização de estudos mais abrangentes a fim de definir a dose exata que deverá ser administrada para se alcançar com satisfação o efeito anabólico do íon flúor sobre o tecido ósseo e a sua eficácia no tratamento da osteoporose30.
CONCLUSÃO
]]> O avanço na busca de conhecimentos a cerca da prevenção e do tratamento da osteoporose está relacionado com a descoberta de fármacos que visam funcionar como alternativa à terapia hormonal estrogênica e compensarem as desvantagens dessa terapêutica. O RLX demonstrou ser eficaz em melhorar a qualidade e quantidade de massa óssea, sem causar efeitos colaterais malignos como os carcinomas de mama e útero. E em vários estudos, o fluoreto de sódio apresentou-se como agente terapêutico eficaz no combate às fraturas, conseqüentes da osteoporose. O processo de reparo alveolar é modelo interessante para estudar a dinâmica do tecido ósseo normal ou afetado por tal patologia, pois representa situação na qual o organismo cria condições ou não para produção de osso com o objetivo de preenchimento total do alvéolo previa mente ocupa do pelo dente.
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Recebido em 22/01/2010
Aprovado em 30/06/2010