Síndrome de Gorlin: relato de envolvimento familiar
Gorlin's syndrome: report of family involvement
Rafael HilgertI; Luiz Afonso Morgenstern da FonsecaII; Felipe Friedrich RibeiroI
IResidente do Serviço de CTBMF do Hospital Municipal São José /Joinville
IIMestre em CTBMF, Coordenador da Residência em CTBMF do Hospital Municipal São José/Joinville
RESUMO
A Síndrome de Gorlin, também conhecida como Síndrome do Carcinoma Nevoide de Células Basais foi primeiro relatada por Jarish em 1894, e, em 1960 ,Gorlin e Goltz definiram a condição como uma tríade principal de múltiplos carcinomas basocelulares, tumores odontogênicos ceratocísticos e anomalias esqueléticas. Um espectro de outras manifestações neurológicas, oftálmicas, endócrinas e genitais agora são conhecidas, sendo variavelmente associadas a esta síndrome. Esta desordem possui um modo autossômico dominante de herança com alta penetrância e expressividade fenotípica variável. É causada por mutações no Patched (PTCH), um gene supressor de tumor localizado no cromossomo 9q22.3-q31. Este trabalho relata três casos da síndrome em indivíduos da mesma família, apresentando as principais características e critérios diagnósticos da síndrome, muitos dos quais encontrados em nossos relatos, bem como discute alguns métodos de tratamento das principais manifestações.
Descritores: Síndrome de Gorlin; Tumores Odontogênicos; Crioterapia.
ABSTRACT
Gorlin's syndrome, also known as nevoid basal cell carcinoma syndrome was first reported by Jarish in 1894 and in 1960 Gorlin and Goltz defined the condition as a major triad of multiple basal cell carcinomas, keratocystic odontogenic tumors and skeletal anomalies. A spectrum of other neurological, ophthalmic, endocrine and genital manifestations are now known to be variably associated with this syndrome. This disorder has an autosomal dominant inheritance with high penetrance and variable phenotypic expression. It is caused by mutations in the patched (PTCH) tumor suppressor gene located on chromosome 9q22.3-q31. This paper reports three cases of the syndrome in the same family, showing the main features and diagnostic criteria of the syndrome, many of which are found in our reports, and also discusses some methods of treatment of the main manifestations.
Keywords: Gorlin-Goltz Syndrome, Odontogenic Tumors, Cryotherapy
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INTRODUÇÃO
A Síndrome de Gorlin, também conhecida como Síndrome do Carcinoma Nevoide de Células Basais, foi primeiro relatada por Jarish em 1894, que descreveu um paciente com múltiplos carcinomas basocelulares, escoliose e dificuldade de aprendizagem1. Binkley e Johnson, em 1951, e Howell e Caro, em 1959, sugeriram uma relação entre os nevos basocelulares e outras anomalias e desordens do desenvolvimento2. Em 1960 entretanto Gorlin e Goltz definiram a condição como uma tríade principal de múltiplos carcinomas basocelulares, tumores odontogênicos ceratocísticos e anomalias esqueléticas3. A prevalência da síndrome é estimada de 1 para 60000, acometendo todos os grupos étnicos com a maioria dos relatos em brancos. Gênero masculino e feminino são igualmente afetados. Esta desordem possui um modo autossômico dominante de herança com alta penetrância e expressividade fenotípica variável. É causada por mutações no Patched (PTCH) um gene supressor de tumor localizado no cromossomo 9q22.3-q311,2,4,5. PTCH funciona como um componente da via de sinalização Hedgehog. Genes Hedgehog codificam moléculas de sinalização que desempenham um papel chave na padronização embrionária, manutenção da hemostasia nos tecidos velhos, reparação tecidual e carcinogênese. Também é possível que outros defeitos dentro da via de sinalização Hedgehog possam ser responsáveis por alguns dos defeitos da síndrome, e estes seriam, naturalmente, afetados pela proliferação epitelial4,6. A expressão fenotípica variável deve refletir variações na penetrância, expressão de diferentes mutações dentro do mesmo gene e/ou efeitos de genes modificados e fatores ambientais. Deste modo, não seria inesperado em pacientes e seus familiares afetados um espectro de diferentes anomalias clínicas e genéticas. Devido a essa grande variabilidade na expressividade da síndrome, não existe um componente que esteja presente em todos os pacientes1,7. As principais características clínicas compreendem múltiplos tumores odontogênicos ceratocísticos, carcinomas basocelulares e anomalias esqueléticas, mas um espectro de outras manifestações neurológicas, oftálmicas, endócrinas e genitais agora são conhecidas, sendo variavelmente associadas a esta síndrome1,4,5,7,8. Foi proposto que o diagnóstico da Síndrome de Gorlin fosse feito baseado em critérios maiores e menores, requerendo a presença de dois critérios maiores ou um critério maior e dois critérios menores. As principais características clínicas e os critérios diagnósticos da síndrome encontram-se resumidos na tabela 15,10. Os carcinomas basocelulares são os maiores componentes da síndrome. Eles manifestam-se clinicamente entre a puberdade e os 35 anos de idade. Variam de pápulas claras a marrom escuras, superfície lisa e consistência dura a placas ulceradas de 1 a 10cm de diâmetro. O número de carcinomas pode variar de um a milhares, e a maioria afeta as superfícies epiteliais torácicas e cérvico-faciais. As áreas periorbitais, pálpebras, nariz, região malar e lábio superior são as áreas faciais mais comumente afetadas1,4,5,8. Outras anomalias cutâneas podem surgir, tais como cistos sebáceos (20%) e, particularmente, depressões palmo-plantares, estando presentes em cerca de 65% dos pacientes. Tais lesões puntiformes representam um retardo localizado da maturação das células da camada basal do epitélio. Normalmente possuem 1-3 mm de profundidade e 2-3 mm de diâmetro. Os pontos geralmente desenvolvem-se na segunda década, aumentando em número com a idade. O carcinoma basocelular pode se desenvolver na base destas lesões8. Tumores odontogênicos ceratocísticos são um dos aspectos mais constantes da síndrome, estando presente em pelo menos 75% dos pacientes e podem ser a primeira característica da Síndrome de Gorlin (normalmente durante a 1ª década de vida), pois diferentemente dos pacientes não sindrômicos, geralmente a idade do paciente quando o primeiro tumor é removido é significativamente mais baixa. Normalmente compreendem radioluscências uniloculares e/ou multiloculares na região posterior de corpo, ângulo e ramo mandibular. As lesões são frequentemente múltiplas1,4,8. Quase 70% dos pacientes possuem algum grau de anomalia esquelética. A mais comum é a costela bífida, fusionada ou alargada. Anomalias vertebrais podem surgir em até 31% dos pacientes e incluem espinha bífida oculta, cifoescoliose, defeitos de fusão e hemivertebra. Testa alta e larga, saliência frontal e parietal, aumento da circunferência da cabeça também podem ocorrer10,11. Uma raiz nasal larga é comum e pode estar associada com hipertelorismo ocular. A maxila pode ser hipoplásica e pode haver hiperplasia mandibular com variável prognatismo. Outras anomalias menos comuns incluem palato ogival, fissura lábio palatina, má oclusão, impacção e agenesia dentária10. Uma marcada sindactilia de dedos e polidactilia são raras (3%). Calcificação ectópica da foice cerebral (65-92%), da tendo do cerebelo, ponte em sela túrcica também podem ser detectados radiograficamente10,11.
RELATO DE CASO
O paciente N.S.S., 52 anos, gênero masculino, branco é encaminhado ao Serviço de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial do Hospital Municipal São José de Joinville, devido à descoberta de áreas radiotransparentes em ossos maxilares frente à análise de radiografia panorâmica (Fig.1). Em uma das lesões foi realizada punção aspirativa, e a citologia confirmou a suspeita diagnóstica: tumor odontogênico ceratocístico. Durante a anamnese, foram relatadas cirurgias prévias para excisão de carcinomas basocelulares (fig. 2). O exame clínico extraoral revelou: carcinomas basocelulares em face e costas em diferentes estágios de desenvolvimento (confirmados após como tal), saliência/bossa frontal com aumento da circunferência craniana, hiperplasia mandibular, hipertelorismo moderado associado a uma raiz nasal larga. Ao exame intraoral, constatou-se uma maxila edêntula e hipoplásica. Exames de imagem mostraram que o paciente possuía calcificação em foice cerebral e tumores odontogênicos ceratocísticos, mas não apresentava alterações torácicas ou quaisquer anomalias ósseas adicionais. Exames laboratoriais de rotina estavam normais. A presença de critérios maiores (tumores odontogênicos ceratocísticos, carcinomas basocelulares, calcificação em foice cerebral) e critérios menores (hiperplasia mandíbula, hipoplasia maxilar, hipertelorismo e base nasal larga, bossa frontal e aumento da circunferência craniana) enquadra o paciente como portador da Síndrome de Gorlin. A investigação familiar criteriosa de todos os irmãos e filhos levou à descoberta de mais dois membros afetados: I.S.S., 30 anos, gênero feminino, branca, filha de N.S.S. de seu primeiro casamento. Apresentava parente de primeiro grau com a síndrome, tumores odontogênicos ceratocísticos e calcificação da foice cerebral (Fig. 3) como critérios diagnósticos maiores e as características de ponte (calcificação) em sela túrcica, hipoplasia maxilar, alterações oclusais, estrabismo e hipertelorismo como critérios menores. - D.D.S.S., 9 anos, gênero feminino, branca, filha de N.S.S. de seu segundo casamento. Suas características relacionadas com a síndrome e classificadas como critérios maiores foram: parente de primeiro grau com a síndrome e tumores odontogênicos ceratocísticos (Fig. 4). Retardo mental e macrocefalia comprovada foram os achados diagnósticos quanto aos critérios menores.
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DISCUSSÃO
A Síndrome de Gorlin é causada por mutações no Patched (PTCH), um gene supressor de tumor que funciona como um componente da via de sinalização Hedgehog. Genes Hedgehog codificam moléculas que desempenham um papel chave na padronização embrionária, manutenção da hemostasia nos tecidos velhos, reparação tecidual e carcinogênese4,6. Na Drosophila, quando Hedgehog está ausente, Patched inibe a proteína transmembrana Smoothened (SMO), o que impede sua sinalização. Quando presente, Hedgehog liga Patched, liberando Smoothened, o que causa a ativação de certos genes para a realização de acontecimentos posteriores, tais como crescimento e diferenciação celular. Com base neste modelo, a desativação de PTCH causada pelo seu truncamento prematuro pode levar à hiperatividade de SMO, resultando em neoplasia2,6. Em nosso relato, é marcante o envolvimento genético dessa síndrome, uma vez que as duas filhas possuíam mães distintas, evidenciando o modo autossômico dominante de herança e a alta penetrância dessa desordem, representado pelo pai como agente de transmissão do gene causador. Contudo, alguns autores destacam que quase 60% dos pacientes com Síndrome de Gorlin não têm conhecimento de familiares afetados, 35 a 50% destes representando novas mutações1,4,5. O fato de que não há relação entre o genótipo e o fenótipo nesta síndrome sugere a existência de uma variabilidade muito complexa do fenótipo. Esta variação é provavelmente originada devido à interação de fatores genéticos e ambientais1,4,7,8. Dentre os critérios maiores, assim classificados pela sua alta frequência na síndrome, o carcinoma basocelular é o mais constante1,4,5,8,10 e foi encontrado em apenas um de nossos três pacientes. Calcificação da foice cerebral verificada em 65 a 92% dos relatos10,11 foi diagnosticada em dois de nossos casos, sendo que o paciente não afetado por tal sinal era o mais jovem, em concordância com um estudo que indica que a incidência aumenta com a idade7. Costelas bífidas e fusionadas e depressões em palmas das mãos e solas dos pés presentes em 43 e 65% dos estudos respectivamente1,10 não foram constatados em nossos relatos. Múltiplos tumores odontogênicos ceratocísticos foram a característica presente em todos os nossos pacientes e são relatados na literatura com uma freqüência em torno de 75% dos casos1,4,5,8,10. Alguns estudos encontraram uma incidência semelhante ao presente relato7. Vale referir que três dos critérios maiores (carcinomas basocelulares, calcificação da foice cerebral e depressões palmo plantares) poucas vezes estão presentes em idades jovens, tornando o diagnóstico difícil em tais pacientes, segundo alguns autores5. As frequências dos critérios menores encontrados concordam em geral com as variações apresentadas na literatura7,10. O tratamento da Síndrome de Gorlin é a terapêutica específica de suas manifestações clínicas, por isso, muitas vezes os pacientes afetados necessitam de acompanhamento com uma série de especialistas1,4. Em relação ao carcinoma basocelular, a remoção cirúrgica pode ser efetuada, se o número de lesões for limitado, no entanto, em múltiplos tumores, pode-se recorrer à remoção com laser, terapia fotodinâmica e quimioterapia tópica. A quimioprevenção também pode ser usada. Os retinoides podem ter um papel importante na prevenção ou atraso no desenvolvimento de carcinomas5. Protetores solares são também úteis contra a radiação UV. O meduloblastoma pode ser diagnosticado em crianças com uma idade média de 5 anos. O seu tratamento requer terapia intensiva multidisciplinar. Os melhores resultados provêm do tratamento com ressecção agressiva, quimioterapia e radioterapia. No entanto, o uso de radioterapia pode ser discutível devido à sensibilidade dos pacientes para desenvolverem centenas de carcinomas basocelulares12. No caso dos tumores odontogênicos ceratocísticos, de real interesse para o cirurgião buco-maxilo-facial, vale ressaltar que podem ser a primeira característica da Síndrome de Gorlin (normalmente durante a 1ª década de vida), pois diferentemente dos pacientes não sindrômicos, geralmente a idade do paciente, quando o primeiro tumor é removido, é significativamente mais baixa, como evidenciado em um de nossos casos. Apesar de existir uma tendência para o desenvolvimento de novos cistos nestes pacientes sindrômicos ser confundido com recidiva e deste modo tornar difícil a determinação da exata taxa de recorrência, há um consenso de que essa real taxa de recidiva gire em torno de 60%1,4,8. Tal fato tem sido associado, principalmente, ao seu revestimento fino e friável, elevada capacidade proliferativa do epitélio (pavimentoso estratificado paraqueratinizado em 97% dos casos) e presença de cistos satélites dentro da cápsula13. Em virtude dessa agressividade local e das amplas lesões observadas em nossos pacientes, a associação de terapias adjuvantes à abordagem cirúrgica se fez necessária1,4,8,13. Optamos pela enucleação e crioterapia com nitrogênio líquido. A aplicabilidade da técnica em lesões intraósseas, que apresentam alto índice de recidiva e que necessitam de ressecções com ampla margem de segurança é destacada por vários autores como sua principal indicação14,15. Além disso, a preservação da matriz óssea inorgânica faz com que a crioterapia tenha uma vantagem única, pois, mesmo obtendo uma destruição celular eficiente, esta matriz serve como substrato para formação de um novo tecido, diminuindo a taxa de recorrência, mantendo a arquitetura óssea e fa cilitando a neoformação14,16,17. Outro ponto favorável à utilização da crioterapia e que a credencia como substância esclerosante pós enucleação é o fato do caráter de reversibilidade das injúrias nervosas que, apesar de terem ocorrido, foram de forma transitória, assim como observado em dois de nossos casos18,19,20. Algumas complicações inerentes à técnica crioterápica e citadas na literatura dizem respeito à deiscência de ferida, fratura patológica e a sequestros ósseos, não observados em nossos pacientes14,15,16,20. Morte precoce derivada da síndrome é rara. Uma potencial causa para mortes precoces é o meduloblastoma, tumor cerebral maligno da fossa posterior que se desenvolve em 10% dos pacientes com a síndrome. Raramente, também morrem precocemente devido a carcinomas basocelulares invasivos que são tratados com radiação, causando maior dano e carcinogênese21.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Todos os irmãos e filhos de pacientes com SG devem ser clínica e geneticamente investigados para evidência de SG. Diagnóstico precoce, muitas vezes, permite que terapias conservadoras sejam empreendidas em oposição a tratamentos mais complexos e, claro, permite que os pacientes e seus familiares tomem conhecimento dos prováveis riscos hereditários da desordem. Detecção precoce do meduloblastoma facilita a erradicação cirúrgica completa, exigida do tumor; da mesma forma, ecocardiografia regular permite o diagnóstico precoce de fibroma cardíaco. Vigilância dental precoce e regular com radiografia adequada deve ser realizada até 40 anos para detectar a possível presença de TOC. Lesões cutâneas podem ser detectadas em exame periódico por dermatologista, enquanto fibromas ovarianos podem ser descobertos por ultrassonografia nas 1ª e 2ª décadas.
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Endereço para correspondência:
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89202-204, Joinville/SC
Tel: 47 8836 4842
Email: homerhilgert@hotmail.com
Recebido em 07/10/2009
Aprovado em 11/02/2010