1981-8637

S1981-86372013000500013

Brasil.

00 12 2013

61 511 517

REVISÃO / REVIEW

Expressão de galectinas em carcinoma epidermóide oral

Expression of galectins in oral squamous cell carcinoma

Denise Hélen Imaculada Pereira de OLIVEIRA^I; Ana Luiza Dias Leite de ANDRADE^I; Marianne de Vasconcelos CARVALHO^II; Pollianna Muniz ALVES^III; Lélia Maria Guedes QUEIROZ^IV

^I Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Curso de Odontologia, Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral. Caixa Postal 1524, Campus Universitário Lagoa Nova, 59078-970, Natal, RN, Brasil.
^II Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia, Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia. Piracicaba, SP, Brasil. ]]> ^III Universidade Estadual da Paraíba, Departamento de Odontologia. Campina Grande, PB, Brasil.
^IV Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Curso de Odontologia. Natal, RN, Brasil.

Endereço para correspondência

RESUMO

]]> O carcinoma epidermóide oral corresponde à neoplasia maligna mais prevalente na cavidade oral. Apesar dos recentes avanços em seu tratamento, apresenta uma taxa de sobrevida menor quando comparado a outros tipos de cânceres. O estudo de biormacadores que auxiliam a conduta clínica, assim como o estudo do poder de invasão dos tumores, tem recebido considerável atenção dos pesquisadores. Nesse contexto, incluem-se as galectinas, proteínas da família das lectinas animais, que estão envolvidas em vários processos biológicos nos organismos tais como controle do ciclo celular, resposta imune, adesão celular, apoptose e metástase. Atualmente 15 membros da família das galectinas são caracterizados em mamíferos. Como ferramentas sensíveis, estáveis e de fácil utilização, as galectinas estão sendo largamente utilizadas para reconhecer alterações nas superfícies de células tumorais. Entretanto, a possível participação das galectinas no desenvolvimento do tumor ainda é muito discutido. Este artigo consiste em uma revisão de literatura que apresenta informações sobre a expressão das galectinas 1 e 3 no carcinoma epidermóide oral, considerando seu papel multifuncional nos processos biológicos.

Termos de indexação: Carcinoma de células escamosas. Galectinas. Processos biológicos.

ABSTRACT

The oral squamous cell carcinoma represents the most prevalent malignancy in the oral cavity. In spite of recent advances in treatment, it has a lower survival rate compared to other types of cancers. The study of biormarkers that help the clinical management, as the study of the power of invasion of tumors, has received considerable attention from researchers. In this context, include the galectins, protein family of animal lectins, which are involved in various biological processes in organisms such as cell cycle control, immune response, cell adhesion, apoptosis and metastasis. Currently, 15 members of the family of galectins are characterized in mammalians. As sensitive, stable and easy tools to use, galectins are widely used to recognize changes in the surfaces of tumor cells. However, the possible involvement of galectins in tumor development is still much debated. This article is a literature review that presents information of the expression of galectins 1 and 3 in oral squamous cell carcinoma, considering its multifunctional role in biological processes.

Indexing terms: Carcinoma squamous cells. Galectins. Biological processes.

INTRODUÇÃO

O câncer de cabeça e pescoço ocupa na lista das neoplasias mais freqüentes, a quinta posição, com uma incidência mundial estimada de 780.000 novos casos por ano¹. Sua ocorrência é de aproximadamente 40% na cavidade oral, 15% na faringe e 25% na laringe, sendo o percentual restante referente a outras localizações². Na cavidade oral, o carcinoma epidermóide oral corresponde à neoplasia maligna mais prevalente, representando cerca de 90 a 95% das mesmas^3-5. Seu desenvolvimento corresponde a um processo de várias etapas caracterizadas por alterações genéticas, epigenéticas e metabólicas decorrentes da exposição a agentes cancerígenos^6-7. Comparativamente com outros cânceres, o carcinoma epidermóide oral apresenta uma das menores taxas de sobrevida em 5 anos, de modo que apenas 52% dos pacientes diagnosticados sobrevivem 5 anos⁸.

]]> As terapêuticas aplicáveis ao carcinoma epidermóide oral são a cirurgia, quimioterapia e radioterapia, isoladas ou em associação, dependendo do estadiamento clínico da lesão⁹. O estudo do poder de invasão dos tumores, assim como o estudo de biormacadores que auxiliam a conduta clínica tem recebido considerável atenção pelos pesquisadores. Nesse contexto, se incluem as galectinas pela sua diversidade de funções tanto na glicobioquímica quanto na medicina, especialmente pela sua função farmacológica¹⁰.

As galectinas são proteínas da família das lectinas animais que apresentam uma seqüência permanente de domínio de reconhecimento de carboidratos de aproximadamente 130 aminoácidos e possuem afinidade por -galactosídeos presentes nas células normais e tumorais. Por possuir esta interação lectina-células estão envolvidas em variados processos biológicos nos organismos tais como controle do ciclo celular, resposta imune, adesão celular, apoptose e metástase^11-12. Estas proteínas se ligam especificamente a proteínas da matriz como a laminina, fibronectina e vitronectina bem como a integrinas de superfície através de ligações carboidratos dependentes¹³.

Cerca de 15 tipos de galectinas foram isolados e classificados em três subgrupos de acordo com a sua estrutura. Dessa forma, as galectinas podem ser classificadas como monovalentes que são aquelas que possuem um simples CRD (domínio de reconhecimento de carboidratos) podendo formar homodímeros tornando-se dessa forma bivalente (galectinas 1,2,5,7,10,11,13,14,15), galectinas bivalentes com seqüência de repetição tandem possuindo dois CRDs (galectinas 4,6,8,9,12) e galectinas quiméricas que possuem um único CRD e um única terminação amino (galectina 3)^12-16.

Como ferramentas sensíveis, estáveis e de fácil utilização, as galectinas estão sendo largamente utilizadas para reconhecer alterações nas superfícies de células tumorais. Essas alterações estão associadas ao crescimento celular, à indução de apoptose e metástase devido ao seu envolvimento na angiogênese, na interação com a matriz extracelular e na disseminação hematogênica. Na imunohistoquímica, as galectinas vêm sendo amplamente utilizadas como ferramentas sensíveis, estáveis e de fácil utilização, para descrever alterações na superfície das células tumorais. Essas alterações estão associadas ao crescimento de células tumorais na indução de apoptose e metástase^13,17.

Desta forma, o presente trabalho tem por objetivo realizar uma revisão de literatura sobre a expressão das galectinas 1 e 3 no carcinoma epidermóide oral, considerando seu papel multifuncional nos processos biológicos.

Galectina-1

A galectina-1 é uma proteína homodimérica não covalente de 14kDa, composta por dois domínios de reconhecimento de carboidratos de cerca de 130 aminoácidos, capazes de identificar uma gama de glicoproteínas ou glicolipídeos. Suas funções dependem da ligação que estabelecem com receptores específicos^18-20.

A galectina-1 encontra-se expressa em vários tecidos normais e patológicos, parecendo ser funcionalmente polivalente, já que desempenha uma vasta gama de atividades biológicas²¹, tais como regulação da proliferação e diferenciação celular e apoptose, mediando a transformação e crescimento tumoral¹⁹. Assim, apresenta funções pró e anti-adesivas, atuando como potencializadora ou inibidora das interações célula-matriz extracelular bem como de interações célula-célula. Segundo Elola et al.¹³, esta lectina tem a capacidade de induzir a agregação homotípica e heterotípica de vários tipos celulares, sendo que o seu papel na agregação heterotípica das células tumorais têm sido proposto por vários autores como fundamental na invasão celular e metástase.

A galectina-1 tem sido expressa em vários tipos tumorais, incluindo melanoma, tumores ovarianos, tireoidianos e de próstata²². No entanto, existem relativamente poucos relatos associando esta proteína ao carcinoma epidermóide oral19. E embora a expressão da mesma esteja correlacionada com a agressividade tumoral e metástases, existem achados conflitantes nos estudos realizados com relação aos tumores de cabeça e pescoço^23-24.

Além disso, a galectina-1 atua, em geral, como um regulador negativo de respostas auto-imunes e inflamatórias. Estudos in vitro têm demonstrado que diferentes glicoproteínas da superfície celular parecem ser receptores primários da galectina-1, como por exemplo CD45, CD43, CD2, CD3 e CD7. A glicosilação destas glicoproteínas é um fator crítico e determinante que afeta a resposta da célula T à galectina-1²⁵.

]]> Rubinstein et al.²⁶ demonstraram, utilizando uma combinação de estratégias in vitro e in vivo, o papel da galectina-1 como imunossupressor tumoral. O bloqueio da atividade antiapoptótica e imunossupressora desta proteína dentro do tecido tumoral resultou em aumento da rejeição tumoral mediada por células T, com aumento da sobrevida de células Th1 produzindo IFN-γ. Le et al.²⁴ recentemente tem identificado a galectina-1 como uma molécula associada entre hipóxia e imunidade tumoral. Estes autores encontraram uma forte correlação inversa entre a expressão da galectina-1 e a presença de células T em carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

Chiang et al.¹⁸ avaliaram os níveis de expressão da galectina-1 em espécimes bem diferenciadas de carcinoma epidermóide e pacientes saudáveis, observando se existia relação com as características clinicopatológicas e o prognóstico. Os resultados evidenciaram que a galectina-1 estava significativamente superexpressa no estroma, bem como no front invasivo dos estágios iniciais da carcinogênese. Nos estágios de metástase, a expressão foi observada apenas no front invasivo. Esses achados, portanto, sugerem que a galectina-1 pode ser um preditor de metástase na carcinogênese oral.

Hsieh et al.²⁷ investigaram uma possível participação da galectina-1 na sinalização e migração das células endoteliais do carcinoma epidermóide oral. Para isso, foi feito uma análise imuno-histoquímica da expressão da Gal-1 em casos de carcinomas e em tecidos de mucosa oral saudável. Como resultado, foi observado que a Gal- 1 foi superexpressada em carcinomas epidermóides associados a células endoteliais microvasculares e a matriz extracelular, em comparação com células saudáveis adjacentes. Além disso, investigaram se a Gal-1 modula a atividade das células endoteliais através de interações com os receptores do fator de crescimento celular endotelial vascular (VEGFRs), incluindo VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 e Neuropilinas, que são mediadores-chaves da angiogênese e linfangiogênese. Apenas a neuropilina-1 (NRP1) apresentou ligação com a Gal-1 e sua expressão em células endoteliais microvasculares associadas a carcinomas epidermóides foi maior do que em células endoteliais adjacentes normais.

Zhong et al.²⁸ realizaram um estudo buscando determinar a expressão da galectina-1 em carcinomas de células escamosas orais. Para tanto, os autores realizaram uma análise comparativa proteômica de um modelo de carcinogênese celular in vitro para identificar as proteínas diferencialmente expressas. Além disso, a galectina-1 foi validada in vitro através do método Western blotting (a partir de linhagens de células epiteliais orais humanas imortalizadas e linhagens de células de carcinomas de células escamosas orais) e in vivo com a utilização da imunohistoquímica. Os resultados revelaram que no modelo de carcinogênese celular in vitro houve um aumento na expressão da galectina-1 na linhagem de células cancerosas quando comparadas com a linhagem de células epiteliais orais imortalizadas. De forma semelhante, observou-se através do método Western blotting a expressão desta proteína na linhagem de células de carcinomas de células escamosas e nos tecidos cancerosos submetidos à imunohistoquímica. No entanto, a expressão da galectina-1 foi negativamente correlacionada com o grau de diferenciação patológica tumoral, de modo que a alta expressão desta proteína indicou um pobre grau de diferenciação patológica.

Alves et al.²⁹ realizaram um estudo objetivando analisar a expressão imuno-histoquímica das galectinas-1, -3, -4 e -7 em carcinomas de células escamosas de língua, correlacionando-a com parâmetros clínicos e morfológicos. Os resultados demonstraram que a expressão da galectina-1 foi observada em 87,7% dos casos analisados e correlacionada significativamente com a presença de metástases e estadiamento clínico da lesão, de modo que a maioria dos casos que apresentaram imunomarcação se encontravam em estágios iniciais da doença. Entretanto, não houve associação com a evolução da doença ou grau histológico de malignidade.

Estes resultados somados suportam o conceito de que a galectina-1 nas células neoplásicas e no estroma associado contribui para o privilégio imune dos tumores através de uma regulação negativa da sobrevida ou migração de células T efetoras. E dado seus efeitos imunosupressores, a galectina-1 pode ser uma alvo para intervenções terapêuticas em casos de carcinoma de cabeça e pescoço. Deste modo, novos caminhos podem ser estabelecidos para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas que possam inibir metástases tumorais³⁰.

Estudos recentes demonstraram também que a Gal-1 promove uma maior ativação de Cdc42, uma pequena GTPase membro da família Rho³⁰. A Cddc42 é um dos principais contribuintes para a filopodia da estrutura da actina e sua ativação promove a migração e invasão de células tumorais^31-32. No entanto, ainda não está totalmente esclarecido como a Gal-1 modula a atividade da Cdc42. Acredita-se que a Gal-1 eleve os níveis de invasão do tumor, podendo promover metástase do câncer, sendo a invasão tumoral relacionada com a reorganização do citoesqueleto de actina e regulação crescente da expressão de metaloproteinases, principalmente a MMP-9 e MMP- 230.

Galectina 3

A galectina 3, um produto gênico quimérico de 31 kDa, é uma lectina extracelular e intracelular, que interage com glicoproteínas da matrix extracelular^33-34. Está envolvida em uma série de eventos fisiológicos e patológicos. Estruturalmente consiste de três domínios: a) um domínio terminal NH2 de 12 aminoácidos, que representa um local de fosforilação sérica que é importante para a regulação da sinalização celular; b) uma sequência repetida tipo colágeno, que é rica em glicina, prolina e tirosina; c) e um domínio de reconhecimento do terminal COOH dos carboidratos, que consiste de 140 resíduos de COOH dos carboidratos, que consiste de 140 resíduos de aminoácidos¹¹. Possui um grande número de ligantes, incluindo IgE³⁵, laminina^36-37, antígenos embrionários carcinogênicos38 e mucina39, refletindo a multifuncionalidade da galectina3 ³.

A galectina 3 pode ser expressa tanto em células tumorais como em células epiteliais e células do sistema imunológico. Está localizada no meio intracelular, no núcleo e no citoplasma das células, porém sendo predominante neste último⁴⁰, sugerindo uma multifuncionalidade dessa proteína⁴¹. Pesquisas têm mostrado que a galectina 3 é uma proteína oncogênica multifuncional e que regula a adesão, o crescimento e proliferação celular, bem como a angiogênese e apoptose, através da sua ligação a glicoproteínas¹⁸. Também participa da ativação de mastócitos e basófilos por sua afinidade por IgE⁴², modulando a reação⁴³. Além disso, quando localizada no citoplasma, a galectina 3 tem um importante papel na função anti-apoptótica, mas tem efeito oposto quando localizada no núcleo¹².

]]> A distribuição nuclear versus citoplasmática deve refletir, então, certo equilíbrio entre importação e exportação nuclear. Na verdade, uma série de ligantes têm sido relatados para galectina 3 tanto no citoplasma como no núcleo. No citoplasma, por exemplo, interage com a proteína Bcl-2 (inibidor da apoptose) e essa interação pode estar envolvida com a atividade anti-apoptótica da galectina 3⁴⁴.

Estudos in vitro têm demonstrado que, quando localizada intracelularmente, a galectina 3 tem função anti-apoptótica e está implicada em diversos processos biológicos incluindo diferenciação celular, enquanto que extracelularmente a galectina 3 atua como indutora de apoptose das células T através da ligação ao CD27 e CD29 na superfície celular, bem como pode atuar como fator de crescimento positivo ou negativo, dependendo das células alvo, pode promover a adesão celular e ativar alguns tipos celulares, como mastócitos, neutrófilos e monócitos^45-47.

Vários estudos têm demonstrado a expressão da galectina 3 em diferentes neoplasias, bem como sua associação com a progressão tumoral e metástase em diferentes linhagens celulares tumorais^3,48-50. A sua expressão nas células tumorais está correlacionada com invasão tumoral e potencial metastático em alguns tipos de cânceres¹⁸. Contudo em neoplasias derivadas de células epiteliais, incluindo os de cabeça e pescoço, os resultados ainda são contraditórios⁵¹.

Gabius et al.⁵² publicaram o primeiro trabalho relacionando a expressão da galectina 3 no carcinoma de mama. Após esta descoberta, trabalhos posteriores foram realizados avaliando a expressão da galectina 3 em melanomas, fibrossarcomas, células do tumores pancreáticos, adenocarcinomas, leucemias, câncer de cólon e de próstata¹⁰.

Honjo et al.³ observaram que a expressão da galectina 3 no citoplasma em carcinoma epidermóide de língua aumentou durante a progressão do tumor, enquanto que a expressão nuclear diminuiu consideravelmente. E que esta expressão aumentada estava associada à sobrevida diminuída destes pacientes, podendo servir como um importante fator prognóstico para o carcinoma epidermóide de língua.

Faria et al.⁵¹ analisaram em camundongos a expressão da galectina 3 em carcinomas epidermóides induzidos experimentalmente em língua. E observaram que houve diminuição da expressão da galectina 3 em carcinoma epidermóide bem diferenciados e que a transformação maligna é acompanhada de redução da intensidade dessa expressão. De acordo com os dados obtidos deste estudo os autores sugeriram que o aumento da expressão da galectina 3 com a perda da diferenciação neoplásica indica a sua vinculação com a agressividade tumoral.

No estudo realizado por Alves et al.²⁹, a expressão da galectina-3 foi observada em 87,7% das lesões e correlacionada com a emissão de metástases e grau histológico de malignidade, sendo mais prevalente em carcinomas de alto grau. A imunomarcação desta galectina foi detectada principalmente no citoplasma de células centrais e periféricas de ninhos e cordões tumorais, assim como em pérolas de ceratina.

Delorge et al.53 buscaram correlacionar a expressão das galectinas-1, -3 (e seus respectivos sítios de ligação) e calciclina ao carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço em seus diferentes níveis de diferenciação. Com relação à calciclina, uma proteína relevante no ciclo celular, o estudo mostrou que a perda de diferenciação do carcinoma de células escamosas é acompanhada por uma diminuição significativa na expressão da calciclina. Quanto as galectinas, a perda de diferenciação do mesmo está ligada, fenotipicamente, a expressão da galectina 3.

Outras galectinas

A caracterização dos níveis de expressão de outras galectinas, incluindo as galectinas-4, -7 e -9, no processo de carcinogênese oral e seu uso como marcadores de comportamento biológico e progressão tumoral tem sido estudadas em algumas pesquisas.

]]> Alves et al.²⁹ observaram que a imunorreatividade da galectina-7 foi identificada em 73,8% dos espécimes e se apresentou correlacionada com o grau histológico de malignidade, estando presente principalmente nas lesões de baixo grau. Por sua vez, a expressão da galectina-4 foi verificada em 44,6% dos espécimes e não apresentou correlação significativa com nenhum dos parâmetros clínicos ou morfológicos estudados. Além disso, dentre os casos que exibiram imunomarcação para esta proteína, a mesma foi considerada fraca em 69% das lesões.

Kasamatsu et al.⁵⁴ investigaram os níveis de expressão da galectina-9 (mRNA e proteína), através de PCR e análises de Western blotting, em linhagens de células de CEO (Ca9-22, HSC-2, and HSC-3) e em ceratinócitos normais da cavidade oral. A galectina-9 (mRNA e proteína) apresentou comumente regulação negativa nas linhagens de células de CEO em comparação com os ceratinócitos normais. Dentre as linhagens estudadas, a Ca9-22 apresentou menor expressão desta proteína e por isso, os autores avaliaram posteriormente se a superexpressão da galectina-9 poderia aumentar a adesão celular in vitro em células desta linhagem. Para tanto, placas revestidas por fibronectina e colágeno I foram utilizadas e observouse uma maior taxa de adesão celular em células que superexpressavam a galectina-9 quando comparadas com as células da linhagem Ca9-22 que não foram alteradas. Deste modo, os autores sugeriram que a galectina-9 pode está envolvida nas interações célula-matriz do processo de carcinogênese oral, podendo desempenhar um papel fundamental na emissão de metástases de carcinomas epidermóides.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O carcinoma epidermóide oral atualmente corresponde a neoplasia mais prevalente da cavidade oral, apresentando prognóstico relacionado com sua época de descoberta. Assim, a busca de biomarcadores que reconhecem alterações nas superfícies de células tumorais tem sido importante para definir seu prognóstico, além de auxiliar na conduta clínica e nas terapêuticas adotadas. Nesta perspectiva, as galectinas têm recebido considerável atenção dos pesquisadores pela suas diversas funções, muitas das quais associadas ao crescimento celular, indução de apoptose e metástases. A expressiva participação das galectinas 1 e 3 na biologia da carcinogênese oral nos leva a sugerir a participação dessas moléculas como marcadores do comportamento biológico e da progressão tumoral do carcinoma epidermóide oral. Desta forma, estudos devem ser realizados futuramente para maiores esclarecimentos sobre o envolvimento das galectinas no processo de carcinogênese oral.

Colaboradores

DHIP OLIVEIRA e ALDL ANDRADE foram responsáveis pela revisão, pela redação e pela normalização. MV CARVALHO e PM ALVES contribuíram no levantamento bibliográfico e redação do artigo. LMG QUEIROZ orientou a pesquisa bibliográfica e participou da redação do artigo.

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Endereço para correspondência:
DHIP OLIVEIRA
e-mail: denise_helen_odonto@hotmail.com

Submetido em: 21/1/2011
Versão final reapresentada em: 29/7/2011 ]]> Aprovado em: 4/11/2011

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