Scientific evidence of Candida spp. colonization in periodontal pockets

Iza Teixeira Alves Peixoto^I; Janaina de Cássia Orlandi Sardi^I; Paula Cristina Aníbal^I; Reginaldo Bruno Gonçalves^II; José Francisco Höfling^II

^IAlunas do curso de doutorado em Microbiologia e Imunologia do Programa de Biologia Buco-Dental do Departamento de Diagnóstico Oral da Faculdade de Odontologia de Piracicaba - FOP/UNICAMP, Piracicaba, SP, Brasil
^IIProfessores Titulares de Microbiologia e Imunologia do Departamento de Diagnóstico Oral da Faculdade de Odontologia de Piracicaba - FOP/UNICAMP, Piracicaba, SP, Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVO: o objetivo do presente trabalho é apresentar uma breve revisão de literatura a respeito da colonização de Candida spp. em bolsas periodontais, seus principais fatores de virulência e possível influência sobre as doenças periodontais.
REVISÃO DE LITERATURA: Apesar de a mucosa bucal ser considerada o principal reservatório de Candida spp, este micro-organismo pode estar coagregado a bactérias do biofilme dental, sendo considerado um fator importante para o processo de colonização de bolsas periodontais. Além disso, possui vários fatores de virulência relevantes na patogênese da doença periodontal, tais como a capacidade de aderir ao epitélio e invadir o tecido conjuntivo gengival. Também pode inibir a função de neutrófilos polimorfonucleares, bem como produzir enzimas como colagenases e proteinases, que são capazes de degradar imunoglobulinas.
CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os fatores de virulência de Candida spp. associada à suscetibilidade do hospedeiro poderiam desempenhar um papel importante nas alterações inflamatórias associadas com as doenças periodontais destrutivas.

Palavras-chave: Bolsa periodontal. Candida spp. Fatores de virulência.

ABSTRACT

OBJECTIVE: The aim of this study is to present a brief literature review about the colonization of Candida spp. in periodontal pockets, their virulence factors and possible influence on the periodontal diseases.
LITERATURE REVIEW: Although the buccal mucosa is considered the main reservoir of Candida spp., these microorganisms can be co-aggregate to bacteria in dental biofilm, being considered as an important factor for colonization process of periodontal pockets. In addiction, these yeasts possess some relevant virulence factors in the pathogenesis of periodontal disease, such as the capacity to adhere in the epithelium and to invade gingival connective tissues. Besides, Candida spp. can inhibit the function of polymorphonuclear neutrophils, as well as to produce enzymes as colagenases and proteinases that degrades imunoglobulins.
FINAL CONSIDERATIONS: The virulence factors of Candida spp. associated to the host susceptibility could play an important role on the inflammatory alterations related to the severe periodontal diseases.

Introdução

O gênero Candida compreende um grupo de leveduras encontradas em diversos ecossistemas, sendo a mucosa bucal considerada um dos principais reservatórios de suas diferentes espécies¹. Aproximadamente metade da população adulta saudável possui Candida spp. na cavidade bucal. Entretanto, micro-organismos deste gênero podem causar infecção, comportando-se como patógenos oportunistas, geralmente em pacientes com imunossupressão^2,3.

Dentre as espécies de Candida, a mais frequentemente associada a lesões bucais é a C. albicans, porém outras também têm sido isoladas da saliva de indivíduos portadores ou não de candidoses, incluindo C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei e C. dubiniensis⁴. A habilidade de se transformar de levedura em formas filamentares é o maior determinante de virulência dessa classe de micro-organismos^5-7.

Esses micro-organismos podem estar coagregados a bactérias no biofilme dental, colonizando diferentes sítios, incluindo a língua, o palato, as tonsilas, a mucosa labial e a jugal⁸; as lesões de cárie⁹; os canais radiculares¹⁰ e também bolsas periodontais, fazendo parte do biofilme subgengival^11,12.

Assim, a presença de Candida spp. pode ser considerada um fator importante para o processo de colonização de bolsas periodontais¹². Possui vários fatores de virulência relevantes na patogênese da doença periodontal, tais como a capacidade de aderir ao epitélio e invadir o tecido conjuntivo gengival¹³. Também pode inibir a função de neutrófilos polimorfonucleares¹⁴; bem como produzir enzimas como colagenases e proteinases, que são capazes de degradar imunoglobulinas⁸. Os fatores de virulência de Candida spp. associados à suscetibilidade do hospedeiro poderiam desempenhar um papel importante nas alterações inflamatórias associadas com as doenças periodontais destrutivas¹⁵. Além disso, outros micro-organismos, como entamoebas e tricomonas¹⁶; bacilos entéricos e pseudomonas¹⁷; vírus como o epstein barr - EBV¹⁸; citomegalovírus humano HCMV¹⁹ e o vírus do herpes simples tipo 1 - HSV²⁰; estão sendo pesquisados atualmente com o objetivo de esclarecer seu papel na etiopatogenia da doença periodontal.

Com base nessas evidências científicas, a proposta do presente trabalho é atualizar o cirurgião-dentista por meio de uma breve revisão de literatura a respeito da colonização de Candida spp. em bolsas periodontais, seus principais fatores de virulência e possível influência sobre as doenças periodontais.

Fatores de risco para infecção por Candida spp.

Essas leveduras são encontradas comumente nas populações humanas e residem em equilíbrio com a microbiota comensal de hospedeiros²¹. O estado fisiológico do hospedeiro tem sido reconhecido como a condição primária para a ocorrência de candidoses, mais do que a virulência intrínseca do micro-organismo oportunista²². A incidência de candidíase aumentou significativamente nas últimas duas décadas e infecções por corrente sanguínea junto com Candida spp. estão se tornando a causa primária de morbidade/mortalidade em pacientes imunocomprometidos²³. Hospedeiros imunossuprimidos e a alta virulência de C. albicans são uma combinação ideal que favorece o seu surgimento como importante agente de doenças em humanos²⁴.

Mudanças fisiológicas no organismo, como gravidez e infância ou idade avançada, fatores nutricionais, tratamentos com antibióticos de amplo espectro, drogas imunossupressoras e corticosteroides são fatores que predispõem a infecções por Candida spp.^25,26. Alterações anatomofisiológicas bucais, como macroglossia, estagnação salivar, doenças respiratórias e comprometimento simultâneo da resposta imunológica inata e adquirida, além de fatores locais, como xerostomia e aparelhos protéticos, são condições que predispõem ao desenvolvimento de infecções e aumentam a suscetibilidade a processos infecciosos, inclusive àqueles causados por leveduras do gênero Candida^27,28.

Além desses fatores, a hipofunção das glândulas salivares, a diminuição do fluxo ou do pH salivar e diabetes melito, pacientes com câncer em estágio avançado e HIV positivos também constituem fatores de risco para a aquisição de candidoses. A deficiente resposta imune de pacientes HIV positivos, associada à progressão da infecção viral, é considerada um fator preditivo para o desenvolvimento de candidoses²⁹. Já estudos em pacientes diabéticos insulino-dependentes demonstraram uma maior prevalência de Candida na cavidade bucal, quando comparados aos pacientes não diabéticos. Sardi et al.³⁰ (2008) mostraram que os pacientes diabéticos com periodontite crônica tiveram maior prevalência de Candida quando comparados aos não diabéticos.

Biofilme formado por Candida spp.

O biofilme pode ser definido como um conjunto de micro-organismos firmemente aderidos a uma superfície, envoltos por uma matriz extracelular composta por polissacarídeos, proteínas e ácidos nucleicos produzidos por eles. Consiste numa forma séssil e adaptativa no ciclo biológico dos micro-organismos, com características genotípicas e fenotípicas que o distinguem das formas microbianas livres e circulantes, denominadas de formas planctônicas³¹.

O biofilme de Candida possui importante repercussão clínica por causa do aumento da resistência a drogas, pela sua habilidade de resistir ao sistema imune do hospedeiro e aderir a dispositivos médicos de implantes e odontológicos. Dispositivos implantados, como cateteres, válvulas protéticas do coração, assim como dispositivos relacionados e próteses dentais, permitem a este patógeno aderir à superfície, formando biofilme³².

A formação do biofilme de Candida ocorre em diferentes fases, que incluem a aderência inicial e a colonização, seguida da divisão celular, proliferação e maturação do biofilme³³. Esta inclui formas leveduriformes e filamentares, adequadas para a colonização de superfícies inertes, sendo a forma leveduriforme a produtora de uma capa basal adesiva e a forma filamentar a que provê o suporte para o desenvolvimento de uma estrutura multiextrato³⁴. Durante a fase de adesão, forma-se uma camada de células leveduriformes flutuantes a uma superfície e, sobre estas, uma camada de formas filamentares rodeadas por uma matriz de polissacarídeos³³. O material extracelular produzido pela espécie C. albicans contém carboidratos, proteínas e outros componentes ainda desconhecidos, sendo esta composição diferente das células não aderidas (planctônicas)³⁴.

O biofilme maduro de C. allbicans mostra uma complexa arquitetura tridimensional e extensiva heterogeneidade espacial, que representa uma otimização do espaço para facilitar o afluxo de nutrientes entre os micro-organismos para eliminação dos metabólitos, além do estabelecimento de micronichos^35,36.

As doenças periodontais são caracterizadas por acometerem os tecidos de proteção e suporte dos dentes, e micro-organismos presentes no biofilme subgengival induzem a uma variedade de respostas imunesdefensivas no hospedeiro, na tentativa de conter a infecção¹².

Muitas pesquisas têm sido realizadas visando à detecção de Candida spp. em bolsas periodontais, com ênfase na espécie C. albicans, de modo a verificar a capacidade dessas espécies de sobreviverem nesses microambientes e com o objetivo de esclarecer seu papel na patogênese da doença periodontal. Apesar de a doença periodontal ser causada por diversas espécies de bactérias anaeróbias Gram-negativas, C. albicans foi isolada em 20% das bolsas periodontais dos pacientes com periodontite. Esse estudo avaliou a possível correlação entre o isolamento subgengival de C. albicans e a ocorrência de determinadas espécies periodontopatogênicas, observando que P. gingivalis foi menos frequentemente isolada em amostras positivas para C. albicans; ao contrário, a proporção média de A. actinomycetemcomitans em relação à microbiota total era maior nos indivíduos positivos do que naqueles em que tais leveduras não foram encontradas nas bolsas periodontais¹¹.

Diversos estudos visando à detecção de Candida spp. em bolsas periodontais de pacientes que possuem fatores de risco para candidoses foram realizados. Portela et al.³⁷(2004) e Feller e Lemmer³⁸(2008) relataram aumento na prevalência das espécies de Candida na cavidade bucal de pacientes soropositivos, especificamente em biofilme subgengival. Nos pacientes diabéticos, Sardi et al.³⁰ (2008) encontraram quatro espécies de Candida, sendo C. dubliniensis e C. albicans as mais prevalentes nos sítios periodontais, além de C. glabrata e C. krusei.

Assim, C. albicans tem sido relatada em diferentes manifestações da doença periodontal, incluindo a periodontite agressiva⁸; a periodontite crônica³⁰; sítios refratários à terapia periodontal e bolsas periodontais de fumantes³⁹ e diabéticos³⁰.

Discussão

C. albicans é considerada a espécie mais virulenta e adaptada à cavidade bucal, sobrevivendo e proliferando em vários nichos ecológicos fornecidos pelo hospedeiro humano⁴⁰. Seus diversos fatores de virulência, discutidos a seguir, apontam para evidências científicas de Candida spp. na patogênese das doenças periodontais.

Capacidade de participar do biofilme dental

O biofilme oferece proteção contra os mecanismos de remoção pela saliva e dificulta a ação de antimicrobianos⁴¹; além de servir como reservatório para liberação de organismos infectantes na cavidade bucal. Desse modo, o biofilme contendo leveduras poderia estar implicado não apenas nas candidoses em mucosas, mas também no desenvolvimento de cáries⁴² e na patogênese das doenças periodontais¹².

Capacidade de adesão a células do hospedeiro

A adesão de micro-organismos às superfícies mucosas do hospedeiro é pré-requisito para a colonização e subsequente estabelecimento da infecção nos tecidos mucosos⁴⁶; evitando o deslocamento do micro-organismo pela ação mecânica da saliva^47,48. Assim, a adesão é importante para a persistência e disseminação infecciosa, tanto em tecidos bucais como nos sistêmicos⁴⁹. Staab et al.⁵⁰ (1999) relataram que linhagens de C. albicans que apresentam adesão diminuída às células epiteliais humanas possuem capacidade reduzida de causar candidose sistêmica em camundongos. Além disso, alguns estudos^51,52 observaram melhor adesão das células de C. albicans em superfícies acrílicas quando essas leveduras cresceram em meios suplementados com maiores concentrações de galactose, sucrose, glucose ou maltose. Essa é uma observação relevante por considerar que uma dieta rica em carboidratos pode predispor o indivíduo a infecção bucal por C. albicans.

Proteínas hidrofóbicas formadas pela C. albicans na matriz polissacarídica também aumentam a força dos receptores de adesão, contribuindo para a patogenicidade dessa espécie de levedura⁴³. Quanto mais hidrofóbicas, mais aderentes às células do hospedeiro e aos componentes salivares, como mucina e matriz de proteínas extracelulares⁵³.

Invasão do tecido conjuntivo gengival

Quanto à interação de Candida spp. com as células epiteliais, acredita-se que a produção de hifas aumente o poder de aderência e de invasão tecidual,

permitindo às leveduras o acesso a estruturas e órgãos na profundidade do corpo⁴⁰. A forma de blastosporos também tem sido encontrada na superfície celular, bem como entre as células do hospedeiro⁵⁴. Järvensivu et al.¹² (2004) demonstraram a capacidade de invasão das hifas de C. albicans aos tecidos periodontais em tecidos acometidos por periodontite crônica e no biofilme subgengival in vivo por meio da técnica com anticorpos monoclonais. Além disso, estudos sugerem que a proteína SAP (aspartil proteinase secretada), produzida pela C. albicans, é capaz de digerir a superfície da célula epitelial do hospedeiro, provocando lise e consequente invasão tecidual⁵⁴. As SAPs podem se adaptar e se envolver diretamente em várias funções de virulência. Por exemplo, SAPs podem contribuir para a adesão e invasão do tecido hospedeiro, degradando as estruturas da superfície da célula e substâncias intercelulares ou destruindo células e moléculas do sistema imune como uma maneira de resistir ao ataque da resposta imune do hospedeiro⁵⁵.

Indução de reações inflamatórias

Fazendo parte da microbiota subgengival, Candida spp. geralmente provoca inflamação tecidual. Järvensivu et al.¹² (2004) detectaram Candida spp. em diversas camadas do biofilme subgengival, incluindo a presença de infiltrado inflamatório. Nas camadas mais externas, pareceu agir como uma barreira de proteção dos micro-organismos das camadas mais internas do biofilme. Desse modo, os autores sugerem que Candida spp. pode conferir proteção a esses micro-organismos diante dos mecanismos imunes do hospedeiro, auxiliando na resistência da microbiota subgengival, além de contribuir para a persistência da resposta inflamatória nos tecidos adjacentes. C. albicans também tem papel na evasão do sistema imune, podendo provocar uma infecção periodontal com destruição tecidual¹².

Resposta a alterações ambientais e quorum sensing

A bolsa periodontal e o fluido crevicular são ambientes favoráveis para germinação e crescimento de hifas de Candida spp. Como já explicado, na forma de hifa Candida spp. tem maior capacidade de penetrar nos tecidos e aderir à superfície epitelial do hospedeiro, em comparação com a forma de levedura¹².

Pizzo et al.³ (2002) sugeriram que a heterogeneidade de cepas de Candida na bolsa subgengival não é apenas resultado do seu espalhamento na saliva ou no biofilme, mas também da sua capacidade de adaptação à bolsa, desenvolvendo diferentes propriedades de virulência para sua sobrevivência em ambientes hostis.

Secreção de enzimas que degradam tecidos

C. albicans pode expressar na superfície celular a secreção de proteinases capazes de degradar a matriz extracelular e componentes da membrana basal do epitélio, como o colágeno e a fibronectina. Dentre as importantes enzimas de Candida spp. que degradam tecidos estão as fosfolipases e aspartil proteinases secretadas (SAPs). Sete tipos de genes de fosfolipases (PLA, PLB1, PLB2, PLC1, PLC2, PLC3 e PLD1) e 10 de SAP (SAP1 a SAP10) têm sido identificados em C. albicans⁵⁷. Apesar de o seu papel na patogênese da doença periodontal não ter sido esclarecido, sabe-se que as fosfolipases podem estar envolvidas na invasão tecidual por degradar fosfolipídios, causando lise na membrana da célula do hospedeiro⁵⁷.

Considerações finais

O aumento na prevalência de espécies de Candida na bolsa periodontal, principalmente de C. albicans, sugere sua coparticipação na patogênese da doença periodontal. Apesar das evidências científicas da presença das espécies de Candida em bolsas periodontais, são necessários mais estudos para o esclarecimento do seu papel na doença periodontal.

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Endereço para correspondência:
José Francisco Höfling
Faculdade de Odontologia de Piracicaba
Universidade Estadual de Campinas ]]> Caixa Postal 52, 13414-903 Piracicaba - SP
Fone: (19) 2106 5322
E-mail: hofling@fop.unicamp.br

Recebido: 03.11.2009
Aceito: 01.03.2010